一种具有抗缺氧药理活性的Ｎ－（２－羟乙基）阿魏酰胺硝酸酯衍生物及其制备方法技术

本发明专利技术提供一种具有抗缺氧药理活性的通式（Ｉ）表示的Ｎ－（２－羟乙基）阿魏酰胺硝酸酯衍生物及其制备方法，其具有抗心肌缺血及抗缺氧生物活性，其中，Ｒ代表（吗啉－４－基）甲酰基、（４－甲基－哌嗪－１－基）甲酰基或（四氢磺酰噻嗪－４－基）甲酰基。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种用于抗缺氧及治疗心血管疾病的药物及其制备方法。
技术介绍
以硝酸甘油为代表的硝酸酯类药物在治疗心血管疾病中起着重要作用。此类药物 主要以扩张冠脉血管，增加心肌营养性血流量和减少心肌耗氧量而发挥心血管效应，临床 上主要用于急慢性心绞痛的治疗。硝酸酯类药物治疗心血管疾病的机理与其提供一氧化氮 有关。研究发现NO兼有第二信使和神经递质的作用，因此它是一种新的细胞间信息交换的 重要载体，在治疗心血管系统疾病而言，NO通过松弛血管平滑肌而调节血管张力并调节局 部组织血流分布。该药物除能扩张冠脉外，尚具有不依赖于血管动力学改变的直接法保护 缺血心肌的作用，并能对抗多种实验性心律失常，能明显对抗心肌缺血再灌注损伤，通过NO 途径升高血浆及血小板内的环鸟苷酸浓度，发挥环鸟苷酸第二信使的作用，抑制肌浆网对 钙离子的释放，降低血浆及血小板中的钙离子浓度，对ADP引起的血小板聚集具有明显的 抑制作用，在治疗冠状动脉糊状硬化方面有广泛的应用。但是由于以硝酸甘油为代表的硝 酸酯类药物的生物半衰期相对较短，长期应用不良反应多，限制了该类药物的应用。本专利技术 的研究者在中国专利申请第99119659. 7号中公开了一种N_(2_羟乙基)阿魏酰胺硝酸酯 化合物，其作用温和，半衰期长，治疗效果良好，说明此类化合物在治疗心血管疾病领域具 有广阔的应用前景。但是，该化合物也具有长期储存稳定性差等缺陷。人快速进入3000m以上高原，受低大气压和低氧分压的影响，发生以呼吸、消化和 中枢神经系统症状为主的急性高原反应，低氧可引起人体一系列生理机能的改变，而且低 氧是许多疾病如休克、癌症、免疫性疾病发生发展过程中最基本的病理环节。因此开发抗缺 氧药物，具有重要意义。
技术实现思路
针对现有技术的上述问题，本专利技术提供一组具有抗缺氧药理活性的N-(2_羟乙 基)阿魏酰胺硝酸酯衍生物，其具有比现有技术更好的治疗效果和稳定性。为实现上述目的，一方面，本专利技术提供一种通式(I)表示的N-(2_羟乙基)阿魏酰胺硝酸酯衍生物或其药物可接受的盐，或其水合物或溶剂化物，权利要求1.通式(I)表示的N-(2_羟乙基)阿魏酰胺硝酸酯衍生物或其药物可接受的盐，或其 水合物或溶剂化物，其中，R代表(吗啉-4-基)甲酰基、(4-甲基-哌嗪-1-基)甲酰基或(四氢磺酰噻 嗪-4-基)甲酰基。2.一种抗缺氧及抗心肌缺血的药物，其含有如权利要求1所述的通式(I)表示的 N-(2-羟乙基)阿魏酰胺硝酸酯衍生物或其药物可接受的盐，或其水合物或溶剂化物作为 有效成分。3.权利要求1所述的通式(I)表示的N-(2-羟乙基)阿魏酰胺硝酸酯衍生物或其药物 可接受的盐，或其水合物或溶剂化物在制备抗缺氧及抗心肌缺血的药物中的应用。4.2-甲氧基-4- (3- (2-(硝基氧)乙基氨基)-3-氧丙烯-1-基)苯基(吗啉-4-基) 甲酸酯的制备方法，其包括如下步骤A.(3-(4-羟基-3-甲氧基)苯基)丙烯酸甲酯与吗啉-4-酰氯反应得到(3- -(吗 啉-4-羰基氧代)-3-甲氧基)苯基)丙烯酸甲酯；B.(3-(吗啉-4-羰基氧代)-3-甲氧基)苯基)丙烯酸甲酯与LiOH ·Η20反应得到 (3- (4-(吗啉-4-羰基氧代)-3-甲氧基)苯基)丙烯酸；C.(3-(4-(吗啉-4-羰基氧代)-3-甲氧基)苯基)丙烯酸与草酰氯和DMF反应；D.2-硝基氧-乙胺与K3N反应，随后加入步骤C产物和DMF，得到2-甲氧 基-4-(3-(硝基氧)乙基氨基)-3-氧丙烯-1-基)苯基(吗啉-4-基)甲酸酯。5.如权利要求4所述的制备方法，其包括如下步骤A.向浓度为0.064 1. 6mol/L的(3-(4-羟基-3-甲氧基)苯基)丙烯酸甲酯的吡啶 溶液中加入0. 6 4. 8倍当量的吗啉-4-酰氯，混合物室温搅拌过夜，蒸除溶剂，将水加入 残留物中，过滤后获得粉红色固体(3-(吗啉-4-羰基氧代)-3-甲氧基)苯基)丙烯酸 甲酯；B.向体积比为1 0. 1 10甲醇和四氢呋喃的混合物中加入(344-(吗啉-4-羰基 氧代)-3-甲氧基)苯基)丙烯酸甲酯，溶液浓度为0.2 1.8mol/L，于-10 10°C向上述 溶液中滴加1 6倍当量的LiOH -H2O的水溶液；随后，混合物升至室温并搅拌1 5小时， 加入lmol/L HCl至pH值为3，过滤后获得白色固体(3-(吗啉-4-羰基氧代)-3-甲氧 基)苯基)丙烯酸；C.于-10 10°C向浓度为0.1 3mol/L的(3-(吗啉-4-羰基氧代)-3-甲氧基) 苯基)丙烯酸的二氯甲烷溶液中加入1 10倍当量的草酰氯，并加入数滴DMF，搅拌0. 5 5小时后，混合物升至室温并继续搅拌0. 5 5小时，蒸发溶剂并干燥；D.于-10 10°C向浓度为0.1 2. 5mol/L 2-硝基氧-乙胺的二氯甲烷溶液中加入 1 10倍当量的肚3队并搅拌0.5 3小时；向该溶液中加入含步骤C产物的二氯甲烷溶液， 并加入5 10滴DMF ；混合物升至室温并搅拌过夜；蒸发溶剂，加入水，混合物用二氯甲烷 萃取，干燥，真空浓缩，残留物用硅胶柱纯化，洗脱液为二氯甲烷MeOH=IO 1 200 1得到2-甲氧基-4-(3-(硝基氧)乙基氨基)-3-氧丙烯-1-基)苯基(吗啉-4-基) 甲酸酯。6.2-甲氧基-4-(3- -(硝基氧)乙基氨基)-3-氧丙烯-1-基)苯基甲基-哌 嗪-1-基)甲酸酯的制备方法，其包括如下步骤于-10 10°C，向浓度为0. 1 l.Omol/L的(3-(4-羟基-3-甲氧基)苯基)丙烯 酰胺)乙基硝酸酯的吡啶溶液中滴加0. 5 5倍当量的4-甲基-哌嗪-1-羰基氯的氯仿 溶液，其中4-甲基-哌嗪-1-羰基氯的氯仿溶液的浓度为0. 58 2. 34mol/L ；随后升至室 温并搅拌4 M小时，真空除去溶剂，残留物溶于乙酸乙酯中，并用饱和NaHCO3水溶液和 盐水洗涤，干燥，浓缩，用硅胶柱纯化，展开剂为二氯甲烷甲醇=1 1 20 1，得到白 色固体2-甲氧基-4-(3-(硝基氧)乙基氨基)-3-氧丙烯-1-基)苯基甲基-哌 嗪-1-基)甲酸酯。7.2-甲氧基-4-(3- -(硝基氧)乙基氨基)-3-氧丙烯-1-基)苯基(四氢磺酰噻 嗪-4-基)甲酸酯的制备方法，其包括如下步骤A.(3-(4-羟基-3-甲氧基)苯基)丙烯酸甲酯、DMAP、K3N和四氢噻嗪-4-基甲酰氯 反应得到2-甲氧基-4-(3-甲氧基-3-氧丙烯-1-基)苯基(四氢噻嗪-4-基)甲酸酯；B.2-甲氧基-4-(3-甲氧基-3-氧丙烯-1-基)苯基(四氢噻嗪-4-基)甲酸酯与 LiOH水溶液反应得到2-甲氧基-4-(丙烯酸-1-基)苯基(四氢噻嗪-4-基)甲酸酯；C.2-甲氧基-4-(丙烯酸-1-基)苯基(四氢噻嗪-4-基)甲酸酯、DMF和草酰氯反应， 随后加入2-硝基氧-乙胺和三乙胺得到2-甲氧基-4- (3- (2-(硝基氧)乙基氨基)-3-氧 丙烯-1-基)苯基(四氢噻嗪-4-基)甲酸酯；D.2-甲氧基-4-(3- -(硝基氧)乙基氨基)-3-氧丙烯-1-基)苯基(四氢噻 嗪-4-基)甲酸酯与间氯过氧苯甲酸反应得到2-甲氧基-4-(3- -(硝基氧)乙基氨 基)-本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式（Ⅰ）表示的Ｎ－（２－羟乙基）阿魏酰胺硝酸酯衍生物或其药物可接受的盐，或其水合物或溶剂化物，＊＊＊（Ⅰ）其中，Ｒ代表（吗啉－４－基）甲酰基、（４－甲基－哌嗪－１－基）甲酰基或（四氢磺酰噻嗪－４－基）甲酰基

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：许景峰，王金萍，张梅，王占庆，杨永革，赵维娟，
申请(专利权)人：许景峰，
类型：发明
国别省市：11[中国|北京]