激素敏感性脂酶调节剂及使用方法技术

本文公开了可用于抑制激素敏感性脂酶的通式（Ｉ）的化合物或其盐、这些化合物的药物组合物、以及使用这些化合物的治疗方法。其中：Ａｒ为芳基或杂芳基；Ｘ为－ＯＣ（Ｏ）－、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）－、－（ＣＨ２）ｍ－、－Ｏ（ＣＨ２）ｍ、－Ｓ（Ｏ）（ＣＨ２）ｍ或－Ｓ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍ，其中ｍ为１或２；Ｒ１选自氢、ＯＨ、Ｃ１－１０烷基、芳基、杂芳基、ＯＣ１－１０烷基、Ｏ－芳基、Ｏ－杂芳基、ＯＣ１－１０亚烷基芳基、ＯＣ１－１０亚烷基杂芳基和Ｎ（Ｒ４）Ｒ５；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５和Ｒ６各自独立地选自氢、Ｃ１－１０烷基、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－１０烷基、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１－１０烷基、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８和Ｃ（Ｏ）Ｃ１－１０卤代烷基；和Ｒ７和Ｒ８独立地选自氢、Ｃ１－１０烷基、芳基和杂芳基。

Hormone sensitive lipase modulators and methods of use

Compounds or salts thereof, compounds of the formula (I) for inhibiting hormone sensitive lipases, pharmaceutical compositions of these compounds, and methods of treatment using these compounds are disclosed herein. Where: Ar is aryl or heteroaryl; X - OC (O -), NR6C (O) -, - (CH2) m, O (CH2) m, S (O) (CH2) or m S (O) O (CH2) m, M 1 or 2; R1 OH, selected from hydrogen, C1 10 alkyl and aryl, heteroaryl, OC1 - 10, O - alkyl aryl, heteroaryl, O - OC1 - 10 and OC1 - 10 alkyl aryl, heteroaryl alkylene and N (R4) R2, R5; R3, R4, R5 and R6 are independently selected from hydrogen, alkyl, C1 10 C (O) C1 10 C (O) C alkyl, (O) C1 10 (O) C alkyl, NR7R8 and C (O) C1 10 halogenated alkyl; and R7 and R 8 are independently selected from hydrogen, C1 - 10 alkyl, aryl, and aryl groups.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请的交叉引用本申请要求2007年7月12日提交的美国临时申请60/949,325的权益，该申请通过全文引用结合到本文中来。专利
本专利技术涉及化合物、包含所述化合物的组合物及其在治疗需要调节激素敏感性脂酶活性的医学病症中的用途。 背景 需要高度调节哺乳动物体系的总能量体内平衡，以确保在适当的时间利用适当的底物。在餐后状态血浆葡萄糖水平上升，在2-3小时内返回至餐前水平。在这2-3小时期间，胰岛素促进骨骼肌和脂肪组织摄取葡萄糖，且降低游离脂肪酸(FFA)从脂肪细胞释放，以确保两种底物互不竞争。当血浆葡萄糖水平下降时，需要升高血浆FFA以使各种组织从利用葡萄糖切换为利用脂肪。 在患有胰岛素抵抗的个体中，FFA水平不响应胰岛素下降(而在正常个体中，FFA水平响应胰岛素下降)，这样妨碍了骨骼肌、脂肪和肝对葡萄糖的正常利用。此外，在胰岛素敏感性与血浆FFA水平之间存在负性关联。 激素敏感性脂酶(HSL)为主要表达于脂肪细胞中的酶，其催化甘油三酯向甘油和脂肪酸的转化。通过该酶的调节作用来调节循环FFA的水平。胰岛素导致HSL失活，继发在餐后状态血浆FFA水平下降，随后当在吸收后阶段胰岛素浓度下降且儿茶酚胺上升时，该酶被激活。HSL的激活导致血浆FFA上升，这时血浆FFA变为在空腹期间的主要能量来源。 HSL的激活-失活主要通过cAMP-蛋白质激酶A和AMP依赖性激酶路径介导。存在如烟酸及其衍生物的化合物，通过这些路径降低HSL的激活，并引起脂肪分解降低，这导致FFA水平下降。在FFA升高患者中可见，这些药物对葡萄糖的利用和过量甘油三酯合成的正常化具有有益效果。但是，因为这些路径被体内其他过程使用，因此这些药物具有严重的副作用。本申请感兴趣的是共同拥有、共同待审的美国申请11/650,912和国际申请PCT/US07/00284，这些申请各自通过引用结合到本文中来。存在对抑制HSL的化合物的需求。 专利技术概述 本专利技术涉及具有式(I)结构的化合物、其药物组合物以及使用这些化合物和组合物来治疗、预防或改善其中涉及激素敏感性脂酶(HSL)的各种疾病和病症的方法。抑制HSL可导致血浆游离脂肪酸(FFA)水平降低，且本文所公开的化合物可用于治疗其中需要降低血浆FFA水平的病症和/或疾病，例如胰岛素抵抗、代谢综合征X、血脂异常和脂蛋白代谢异常。 因此，一方面提供了式(I)化合物及其盐、溶剂合物和水合物、外消旋物、外消旋混合物和纯对映异构体、非对映异构体、同系物、类似物和混合物， 其中Ar为芳基或杂芳基；X为-OC(O)-、-N-R6C(O)-、-(CH2)m-、-O(CH2)m、-S(O)(CH2)m或-S(O)O(CH2)m，其中m为1或2；R1选自氢、OH、C1-10烷基、芳基、杂芳基、OC1-10烷基、O-芳基、O-杂芳基、OC1-10亚烷基芳基、OC1-10亚烷基杂芳基和N(R4)R5；R2、R3、R4、R5和R6各自独立地选自氢、C1-10烷基、C(O)C1-10烷基、C(O)C(O)C1-10烷基、C(O)NR7R8和C(O)C1-10卤代烷基；和R7和R8独立地选自氢、C1-10烷基、芳基和杂芳基。 在一些实施方案中，R2和R3均不为氢。在各种实施方案中，X为OC(O)或NR6C(O)。在具体的实施方案中，Ar为苯基、4-乙酰基苯基、4-羟基苯基、4-吡啶基、2-噻吩基或2-呋喃基。在一些具体的实施方案中，R2为氢、甲基、乙基、丙基或苄基，R3为C(O)C(O)OCH3、C(O)CH3、C(O)CF3或C(O)NR7R8。在各种实施方案中，R1为OH、甲氧基、乙氧基、丙氧基、苯氧基、苄氧基、N(CH3)OCH3、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。 在具体的实施方案中，式(I)化合物如下所示或为其盐、溶剂合物或水合物、外消旋物、外消旋混合物或纯对映异构体，或其混合物 另一方面提供了本文所公开的式(I)化合物和药学上可接受的载体的组合物。 又一方面提供了在有此需要的患者中抑制激素敏感性脂酶的方法，所述方法包括给予治疗有效量的本文所公开的式(I)化合物，所述化合物抑制HSL的IC50高达约10mM。在一些实施方案中，式(I)化合物的IC50高达约1mM或高达约100nM。在具体的实施方案中，所述化合物为 或其盐。在各种实施方案中，所述方法还包括给予治疗有效量的一种或多种对代谢障碍或紊乱具有有利效果的活性剂。在一些情况下，活性剂与式(I)化合物同时给予。在一些实施方案中，所述方法还包括给予治疗有效量的一种或多种抗糖尿病药物。 本专利技术的再一方面提供了一种治疗、预防或改善有需要的患者与脂肪酸代谢病症或葡萄糖利用病症关联的一种或多种症状的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的抑制HSL的IC50高达约10mM的本文所公开的化合物。在一些实施方案中，式(I)化合物的IC50高达约1mM或高达约100nM。在具体的实施方案中，所述化合物为 或其盐。在各种实施方案中，所述方法还包括给予治疗有效量的用于治疗或预防脂肪酸代谢病症、葡萄糖利用病症或二者的活性剂。在具体的实施方案中，活性剂与本文所公开的式(I)化合物同时给予。 又一方面提供了一种治疗、预防或改善涉及胰岛素抵抗的病症的方法，所述方法包括给予有此需要的患者治疗有效量的抑制HSL的IC50高达约10mM的本文所公开的式(I)化合物。在一些实施方案中，式(I)化合物的IC50高达约1mM或高达约100nM。在具体的实施方案中，所述化合物为 或其盐。在具体情况下，患者患有糖尿病。在各种实施方案中，所述方法还包括给予治疗有效量的用于治疗、预防或改善其中涉及胰岛素抵抗的病症的活性剂。在具体的实施方案中，活性剂与本文所公开的式(I)化合物同时给予。 另一方面提供了一种治疗、预防或改善血脂异常或血脂异常并发症的方法，所述方法包括给予有此需要的患者治疗有效量的本文所公开的式(I)化合物。在一些实施方案中，式(I)化合物的IC50高达约1mM或高达约100nM。在具体的实施方案中，所述化合物为 或其盐。 再一方面提供了一种治疗、预防或改善与代谢综合征X关联的病症的方法，所述方法包括给予有此需要的患者治疗有效量的本文所公开的式(I)化合物。在一些实施方案中，式(I)化合物的IC50高达约1mM或高达约100nM。在具体的实施方案中，所述化合物为 或其盐。 附图概述 附图说明图1、2和3说明在不同浓度的本文所公开的几种化合物和已知抑制HSL的参照化合物存在下，激素敏感性脂酶(HSL)的活性。 专利技术详述 定义 本文使用的术语“烷基”是指直链和支链烃基，其非限制性实例包括甲基、乙基、直链和支链的丙基和丁基。术语“烷基”包括“桥连烷基”，即，二环或多环烃基，例如降冰片烷基、金刚烷基、双环[2.2.2]辛基、双环[2.2.1]庚基、双环[3.2.1]辛基或十氢萘基。烷基可任选被取代，例如被羟基(OH)、卤素、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基和氨基取代。 本文使用的术语“亚烷基”是指具有取代基的烷基。例如术语“亚烷基芳基(al本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式（Ⅰ）化合物或其盐　　＊＊＊　（Ⅰ）　　其中：　　Ａｒ为芳基或杂芳基；　　Ｘ为－ＯＣ（Ｏ）－、－ＮＲ↑［６］Ｃ（Ｏ）－、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］－、－Ｏ（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］、－Ｓ（Ｏ）（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］或－Ｓ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］，其中ｍ为１或２；　　Ｒ↑［１］选自氢、ＯＨ、Ｃ↓［１－１０］烷基、芳基、杂芳基、ＯＣ↓［１－１０］烷基、Ｏ－芳基、Ｏ－杂芳基、ＯＣ↓［１－１０］亚烷基芳基、ＯＣ↓［１－１０］亚烷基杂芳基和Ｎ（Ｒ↑［４］）Ｒ↑［５］；Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］、Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］各自独立地选自氢、Ｃ↓［１－１０］烷基、Ｃ（Ｏ）Ｃ↓［１－１０］烷基、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｃ↓［１－１０］烷基、Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［７］Ｒ↑［８］和Ｃ（Ｏ）Ｃ↓［１－１０］卤代烷基；和　　Ｒ↑［７］和Ｒ↑［８］独立地选自氢、Ｃ↓［１－１０］烷基、芳基和杂芳基。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2007-7-12 60/949,3251.一种式(I)化合物或其盐其中Ar为芳基或杂芳基；X为-OC(O)-、-NR6C(O)-、-(CH2)m-、-O(CH2)m、-S(O)(CH2)m或-S(O)O(CH2)m，其中m为1或2；R1选自氢、OH、C1-10烷基、芳基、杂芳基、OC1-10烷基、O-芳基、O-杂芳基、OC1-10亚烷基芳基、OC1-10亚烷基杂芳基和N(R4)R5；R2、R3、R4、R5和R6各自独立地选自氢、C1-10烷基、C(O)C1-10烷基、C(O)C(O)C1-10烷基、C(O)NR7R8和C(O)C1-10卤代烷基；和R7和R8独立地选自氢、C1-10烷基、芳基和杂芳基。2.权利要求1的化合物，其中R2和R3均不为氢。3.权利要求1的化合物，其中X为OC(O)。4.权利要求1的化合物，其中X为NR6C(O)。5.权利要求1的化合物，其中Ar选自苯基、4-乙酰基苯基、4-羟基苯基、4-吡啶基、2-噻吩基和2-呋喃基。6.权利要求1的化合物，其中R2选自氢、甲基、乙基、丙基和苄基，R3选自C(O)C(O)OCH3、C(O)CH3、C(O)CF3和C(O)NR7R8。7.权利要求1的化合物，其中R1选自OH、甲氧基、乙氧基、丙氧基、苯氧基、苄氧基、N(CH3)OCH3、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基。8.权利要求1的化合物，所述化合物选自及其盐。9.一种组合物，所述组合物包含权利要求1-8中任一项的化合物和药学上可接受的载体。10.一种在有此需要的患者中抑制激素敏感性脂酶的方法，所述方法包括给予治疗有效量的式(I)化合物或其盐其中Ar为芳基或杂芳基；X为-OC(O)-、-NR6C(O)-、-(CH2)m-、-O(CH2)m、-S(O)(CH2)m或-S(O)O(CH2)m，其中m为1或2；R1选自氢、OH、C1-10烷基、芳基、杂芳基、OC1-10烷基、O-芳基、O-杂芳基、OC1-10亚烷基芳基、OC1-10亚烷基杂芳基和N(R4)R5；R2、R3、R4、R5和R6各自独立地选自氢、C1-10烷基、C(O)C1-10烷基、C(O)C(O)C1-10烷基、C(O)NR7R8和C(O)C1-10卤代烷基；和R7和R8独立地选自氢、C1-10烷基、芳基和杂芳基，其中所述式(I)化合物抑制激素敏感性脂酶(HSL)的IC50高达约10mM。11.权利要求10的方法，其中R2和R3均不为氢。12.权利要求10的方法，其中X为OC(O)。13.权利要求10的方法，其中X为NR6C(O)。14.权利要求10的方法，其中Ar选自苯基、4-乙酰基苯基、4-羟基苯基、4-吡啶基、2-噻吩基和2-呋喃基。15.权利要求10的方法，其中R2选自氢、甲基、乙基、丙基和苄基，R3选自C(O)C(O)OCH3、C(O)CH3、C(O)CF3和C(O)NR7R8。16.权利要求10的方法，其中R1选自OH、甲氧基、乙氧基、丙氧基、苯氧基、苄氧基、N(CH3)OCH3、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基。17.权利要求10的方法，其中所述式(I)化合物选自及其盐。18.权利要求10的方法，其中所述式(I)化合物的IC50高达约1mM。19.权利要求10的方法，其中所述式(I)化合物的IC50高达约100nM。20.权利要求10的方法，所述方法还包括给予治疗有效量的一种或多种对代谢障碍或紊乱具有有利效果的活性剂。21.权利要求20的方法，其中所述式(I)化合物与所述活性剂同时给予。22.权利要求10的方法，所述方法还包括给予治疗有效量的一种或多种抗糖尿病药物。23.一种治疗、预防或改善有需要的患者与脂肪酸代谢病症或葡萄糖利用病症关联的一种或多种症状的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的式(I)化合物或其盐其中Ar为芳基或杂芳基；X为-OC(O)-、-NR6C(O)-、-(CH2)m-、-O(CH2)m、-S(O)(CH2)m或-S(O)O(CH2)m，其中m为1或2；R1选自氢、OH、C1-10烷基、芳基、杂芳基、OC1-10烷基、O-芳基、O-杂芳基、OC1-10亚烷基芳基、OC1-10亚烷基杂芳基和N(R4)R5；R2、R3、R4、R5和R6各自独立地选自氢、C1-10烷基、C(O)C1-10烷基、C(O)C(O)C1-10烷基、C(O)NR7R8和C(O)C1-10卤代烷基；和R7和R8独立地选自氢、C1-10烷基、芳基和杂芳基，其中所述式(I)化合物对激素敏感性脂酶(HSL)的IC50高达约10mM。24.权利要求23的方法，其中R2和R3均不为氢。25.权利要求23的方法，其中X为OC(O)。26.权利要求23的方法，其中X为NR6C(O)。27.权利要求23的方法，其中Ar选自苯基、4-乙酰基苯基、4-羟基苯基、4-吡啶基、2-噻吩基和2-呋喃基。28.权利要求23的方法，其中R2选自氢、甲基、乙基、丙基和苄基，R3选自C(O)C(O)OCH3、C(O)CH3、C(O)CF3和C(O)NR7R8。29.权利要求23的方法，其中R1选自OH、甲氧基、乙氧基、丙氧基、苯氧基、苄氧基、N(CH3)OCH3、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基。30.权利要求23的方法，其中所述式(I)化合物选自及其盐。31.权利要求23的方法，其中所述式(I)化合物的IC50高达约1mM。32.权利要求23的方法，其中所述式(I)化合物的IC50高达约100nM。33.权利要求23的方法，所述方法还包括给予治疗有效量的用于治疗或预防脂肪酸代谢病症、葡萄糖利用病症或二者的活性剂。34.权利要求33的方法，其中所述式...

【专利技术属性】
技术研发人员：JF桑尼耶，YS柯，
申请(专利权)人：德维里斯公司，
类型：发明
国别省市：VG[英属维尔京群岛]