免疫7P截短肽及其应用制造技术

本发明专利技术涉及丙型肝炎病毒免疫原性肽７Ｐ的截短肽及其用于预防或治疗肝损伤的应用。本发明专利技术还涉及含有该肽的药物组合物、制备方法以及药物应用。

Immune 7P truncated peptide and its application

The present invention relates to truncated peptides of hepatitis C virus immunogenic peptide 7P and their use in the prevention or treatment of liver injury. The invention also relates to a pharmaceutical composition containing the peptide, a preparation method and a drug application.

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及丙型肝炎病毒免疫原性肽7P的截短肽及用其预防或治疗肝损 伤的方法。本专利技术还涉及含有该肽的药物组合物、制备方法以及药物应用。
技术介绍
序列为GQTYTSG的肽(本文中简称为7P)是一种最初根据丙型肝炎病毒 而设计的免疫原性肽，本专利技术人在中国专禾UCN1194986C和CN1216075C中披 露了用作丙型肝炎病毒免疫原性肽的7P及其衍生物。另外，在PCT申请 WO/2007/137456中，本专利技术人也发现了7P及其衍生物还能用于预防和治疗肝 损伤的应用，尤其能预防或治疗免疫性肝损伤和肝毒性化学物质引起的肝损 伤。然而，其中没有提示对肝损伤起预防和治疗作用的关键部分。经过本专利技术人研究，发现包含TYT的部分是在肝损伤起预防和治疗作用 中起着比较关键的作用，因此开发出一系列7P截短肽，它们不但具有预防和 治疗肝损伤的作用，而且由于分子减小，降低了生产成本。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供的具有预防和/或治疗肝损伤功能的肽及其药物用 途，并且提供含有所述肽的药物组合物和制备所述肽的方法。具体而言，在第一方面，本专利技术提供了寡肽或或其药学上可接受的盐或 酯，所述寡肽选自下述的寡肽(1)和(2)以及所述寡肽(1)或(2)的修饰肽，(1) 由如下氨基酸序列表示的寡肽GQTYTS (简称为P1)、 QTYTSG (简称为P2)、 GQTYT (简称为P3)、 QTYTS (简称为P4)、 QTYT (简称为P5)、 TYTS (简称为P6)、或TYT (简 称为P7);(2) 在(l)中寡肽的氨基酸序列中缺少、取代和/或插入一个或几个氨基酸 的而得的寡肽，其具有预防和/或治疗肝损伤的作用；其中，所述修饰肽具有和上述寡肽(l)和(2)同样的预防和/或治疗肝损伤的作用。本文中称的肝损伤指的是肝脏组织或细胞出现的损伤或病变。在本专利技术 的具体实施方式中，肝损伤优选是急性免疫性肝损伤、半乳糖胺和福氏完全佐剂诱导的慢性免疫性肝损伤、和血清诱导的慢性免疫性肝损伤。肝损伤可通过病理现象来评估，也可通过血清中谷丙转氨酶或谷草转氨酶水平的升高来 反映。肝损伤优选是急性肝损伤。在本专利技术的具体实施方式中，所述肝损伤 是D-氨基半乳糖胺诱导的急性肝损伤。药学上可接受的盐或酯在本文中指适于与人或动物的组织接触而且无 过多的毒性、刺激或变态反应等的盐或酯。本专利技术第一方面所述的寡肽或其药学上可接受的盐或酯优选在7P肽的基 础上截短，如在7P肽的C端去掉1个或2个氨基酸残基后得到的寡肽，或在 7P肽的N端去掉1个或2个氨基酸残基后得到的寡肽。更优选本专利技术第一方 面所述的寡肽的氨基酸序列包括TYT。更加优选本专利技术第一方面所述的寡肽 是向心截短7P肽后得到的寡肽，即在7P肽的C端和N端同时去掉1个或2 个氨基酸残基后得到的寡肽。在本专利技术的具体实施方式中，所述寡肽的氨基 酸序列选自GQTYTS、 QTYTSG、 GQTYT、 QTYTS、 QTYT、 TYTS、或TYT。在本专利技术第一方面的范围内，所述寡肽还包括在上述氨基酸序列中缺少、 取代和/或插入一个或几个氨基酸的而得的寡肽，而且该寡肽具有预防和/或治 疗肝损伤的作用。通过本说明书的实施例上详细而具体叙述的试验方法、或 者由对上述试验方法做适当改变或修饰的方法，本领域的普通技术人员能够 确定出这些肽。在上述缺少、取代和/或插入一个或几个氨基酸的而得的寡肽中，取代和/或插入的氨基酸优选是L-氨基酸；取代和/或插入的氨基酸的优选是1 5个，更优选1 3个，最优选1 2个。在本专利技术第一方面的范围内，所述寡肽还包括上述寡肽的修饰肽。其中， 修饰包括化学修饰和生物学修饰，如烷基化、酯化、卤化或氨基化等官能团 引入，或者由氧化、还原、加成或者去除官能团，引入糖化合物(单糖、二糖、 低聚糖或多糖)或者类脂化合物，磷酸化或生物素化，与蛋白质或其他高分子 化合物(如，聚乙二醇)缀合化等。在第二方^，本专利技术提供了药物组合物，包括本专利技术第一方面所述的寡 肽或其药学上可接受的盐或酯和药学上可接受的载体。优选该药物组合物用 于预防和/或治疗肝损伤。本文所称的药学上可接受的载体指无毒固态、半 固态或液态填充剂、稀释剂、佐剂、包裹材料或其他制剂辅料。所用载体可 与相应的给药形式相适应，可使用本领域技术人员所知晓的载体配成注射剂、 冻干粉、喷雾剂、口服溶液、口服混悬液、片剂、胶囊、肠溶片、丸剂、粉 剂、颗粒剂、持续释放或延迟释释放等剂型。在第三方面，本专利技术提供了本专利技术第一方面所述的寡肽或其药学上可接 受的盐或酯的药物应用。对于制药方面，本专利技术提供了本专利技术第一方面所述 的寡肽或其药学上可接受的盐或酯在制备用于预防和/或治疗肝损伤的药物中 的应用；对于治疗方面，本专利技术提供了预防和/或治疗肝损伤的方法，其包括 向受试者给药有效量的本专利技术第一方面所述的寡肽或其药学上可接受的盐或 酷。本文所称的受试者指哺乳动物，尤其是人。根据的本领域普通技术人员 所公知的实验动物与人的等效剂量换算关系(通常可参见FDA、 SFDA等药品管理机构的指导意见，也可参见黄继汉等.药理试验中动物间和动物与人体间的等效剂量换算.中国临床药理学与治疗学，2004 Sep ;9(9) :1069 - 1072)可从实验动物的剂量推导出人的有效剂量。如未特别指出，本文中的有效量 指人的有效剂量。具体而言，根据本专利技术的具体实施方式，换算出的人的有 效量，对于注射给药，其有效量为10 20^ig/Kg体重。在第四方面，本专利技术提供了合成本专利技术第一方面所述的寡肽的方法。本 专利技术的寡肽可以用在肽合成中常用的固相法或液相法等化学方法合成，可根 据需要可以通过官能团的保护以及去保护有效地进行合成。在肽合成中使用 的氨基等保护基团以及縮合反应的縮合剂等都有现有技术可供选择，并有市 售的合成装置和试剂，如在固相法中可以利用各种市售的肽合成装置。另外， 通过生物学方法也可以制备上述寡肽或其前体。例如，制备编码含有上述寡 肽的肽的DNA序列，导入重组载体，转化表达宿主，通过培养表达宿主来分 离和提纯出所希望的寡肽或其前体。为了便于理解，以下将通过具体的附图和实施例对本专利技术进行详细地描 述。需要特别指出的是，具体实例和附图仅是为了说明，并不构成对本专利技术 范围的限制。显然本领域的普通技术人员可以根据本文说明，在本专利技术的范 围内对本专利技术做出各种各样的修正和改变，这些修正和改变也纳入本专利技术的 范围内。另外，本专利技术引用了公开文献，这些文献也是为了更清楚地描述本 专利技术，它们的全文内容均纳入本专利技术进行参考，就好像它们的全文已经在本 专利技术说明书中重复叙述过一样。附图说明图1.不同7P截短肽对大鼠半乳糖胺肝损伤血清谷丙转氨酶活性的影响，其 中**表示所示组相对于模型组能够非常显著降低转氨酶水平，*表示所示组相 对于模型组能够显著降低转氨酶水平。图2.不同7P截短肽对大鼠半乳糖胺肝损伤血清谷草转氨酶活性的影响， 其中**表示所示组相对于模型组能够非常显著降低转氨酶水平，*表示所示组 相对于模型组能够显著降低转氨酶水平。图3.不同7P截短肽对大鼠半乳糖胺肝损伤病理学评分的影响，其中**表 示所示组相对于模型组能够非常显著降低病理学评分，*表示所示组相对于模 型组能够显著降低病理学评分。具体实施例本文档来自技高网...

【技术保护点】
寡肽或或其药学上可接受的盐或酯，所述寡肽选自下述的寡肽（１）和（２）以及所述寡肽（１）或（２）的修饰肽，　（１）由如下氨基酸序列表示的寡肽：　ＧＱＴＹＴＳ（简称为Ｐ１）、ＱＴＹＴＳＧ（简称为Ｐ２）、ＧＱＴＹＴ（简称为Ｐ３）、ＱＴ ＹＴＳ（简称为Ｐ４）、ＱＴＹＴ（简称为Ｐ５）、ＴＹＴＳ（简称为Ｐ６）、或ＴＹＴ（简称为Ｐ７）；　（２）在（１）中寡肽的氨基酸序列中缺少、取代和／或插入一个或几个氨基酸的而得的寡肽，其具有预防和／或治疗肝损伤的作用；　其中，所述修 饰肽具有和上述寡肽（１）和（２）同样的预防和／或治疗肝损伤的作用。

【技术特征摘要】
1.寡肽或或其药学上可接受的盐或酯，所述寡肽选自下述的寡肽(1)和(2)以及所述寡肽(1)或(2)的修饰肽，(1)由如下氨基酸序列表示的寡肽GQTYTS(简称为P1)、QTYTSG(简称为P2)、GQTYT(简称为P3)、QTYTS(简称为P4)、QTYT(简称为P5)、TYTS(简称为P6)、或TYT(简称为P7)；(2)在(1)中寡肽的氨基酸序列中缺少、取代和/或插入一个或几个氨基酸的而得的寡肽，其具有预防和/或治疗肝损伤的作用；其中，所述修饰肽具有和上述寡肽(1)和(2)同样的预防和/或治疗肝损伤的作用。2. 权利要求1所述的寡肽或其药学上可接受的盐或酯，所述寡肽的氨基 酸序列包括TYT。3. 权利要求1或2所述的寡肽或其...

【专利技术属性】
技术研发人员：程云，虞瑞鹤，赵万洲，赵军，郭仁锋，
申请(专利权)人：程云，虞瑞鹤，
类型：发明
国别省市：11[中国|北京]