【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于生物医药领域，尤其是涉及一种芳香五元杂环苯酰腙酰胺类神经氨酸酶抑制剂及其制备方法与应用。
技术介绍
1、流感病毒是一种高度传染性的病毒，它可以引起全球范围内的季节性流行病和大流行病。流感病毒的主要特征之一是其基因组的高变异性，这导致了疫苗和抗病毒药物的有效性随时间而变化。传统上，抗流感病毒药物主要集中在抑制病毒的复制和传播过程，例如奥司他韦和扎那米韦等，但这些药物的效果经常受到病毒耐药性的影响。
2、近年来，研究人员一直在寻找新的抗流感策略，以克服现有药物的局限性。这包括开发针对病毒生命周期中不同阶段的药物，以及探索病毒与宿主细胞相互作用的新靶点。此外，随着计算机辅助药物设计技术的发展，现在有可能更快速地识别和优化新的抗病毒化合物，这些化合物可能具有改进的抗病毒活性和减少的耐药性风险。
3、专利cn 109651189 a公开了一种苯甲酰腙类化合物在制备神经氨酸酶抑制剂中的应用，所述的苯甲酰腙类化合物对神经氨酸酶具有良好的抑制作用，其中，具有如式(d)所示结构的苯甲酰腙类化合物的ic50值为3.71μm，与阳性对照osc(ic50＝3.04μm)具有相当的抑制活性。
4、
5、专利cn 111138377 a公开了芳香酰腙衍生物及其作为na抑制剂的应用，其中式(e)所示的结构也具有较为良好的神经氨酸酶抑制活性(ic50＝12.33μm)。
6、
7、尽管上述现有技术对神经氨酸酶酶活性的抑制效果较好，但是仍有待进一步提高。因此，开发新型抗流感病毒
技术实现思路
1、本专利技术的目的就是为了解决上述问题至少其一而提供一种芳香五元杂环苯酰腙酰胺类神经氨酸酶抑制剂及其制备方法与应用，解决了现有技术中的抑制剂对神经氨酸酶的酶活性抑制效果有待进一步提升的不足；该抑制剂结构新颖，实验表明具有良好的神经氨酸酶抑制活性，可用于制备抑制神经氨酸酶活性的药物。
2、本专利技术的目的通过以下技术方案实现：
3、本专利技术第一方面公开了一种芳香五元杂环苯酰腙酰胺类神经氨酸酶抑制剂，所述的神经氨酸酶抑制剂的化学结构式如式i所示：
4、
5、式中，r1为五元杂环，ar为芳基。
6、本专利技术利用基于受体的分子对接虚拟筛选方法，从specs数据库中筛选了100000个化合物，得到了理论上具有神经氨酸酶抑制活性的一个化合物，继而对其结构进行改造，设计出了更为合理的化合物，并对其中十四个化合物进行了神经氨酸酶活性测试，以奥司他韦酸(oseltamivir carboxlate，简写为osc)作为阳性对照，其中osc的ic50值为0.31μm。
7、优选地，所述的式i中，
8、r1为：
9、ar为：
10、优选地，所述的神经氨酸酶抑制剂为：经实验测定，该三种结构的神经氨酸酶抑制剂活性优于或等于阳性对照药osc；更进一步的，抑制效果最好的化合物：其ic50值为0.13μm，具有非常优异的神经氨酸酶抑制活性。
11、本专利技术第二方面公开了一种制备如上任一所述的芳香五元杂环苯酰腙酰胺类神经氨酸酶抑制剂的方法，包括如下步骤：
12、s1：取代羧酸与氯化亚砜在第一有机溶剂中发生第一反应，分离得到第一中间体；
13、s2：第一中间体与4-氨基苯乙酮在第一有机溶剂中发生第二反应，分离得到第二中间体；
14、s3：第二中间体与取代酰肼在第二有机溶剂中发生第三反应，分离得到所述的神经氨酸酶抑制剂；
15、所述的取代羧酸中取代基为r1，所述的取代酰肼中取代基为ar。
16、优选地，步骤s1中，所述的第一反应中：采用dmf作为催化剂，采用无水二氯甲烷作为第一有机溶剂，取代羧酸与氯化亚砜的用量比为10-20mmol：20-40mmol，反应温度为0-30℃，反应时间为4-20h；反应后通过减压旋蒸分离得到第一中间体。
17、更优选地，步骤s1中，取代羧酸与氯化亚砜的用量比为10mmol：20mmol；反应温度为25℃，反应时间为5h。
18、优选地，步骤s2中，所述的第二反应中：采用三乙胺作为缚酸剂，采用无水二氯甲烷作为第一有机溶剂，第一中间体与4-氨基苯乙酮的用量比为11-15mmol：10mmol，反应温度为0-30℃，反应时间为5-10h；反应后通过减压过滤分离得到第二中间体。
19、更优选地，步骤s2中，第一中间体与4-氨基苯乙酮的用量比为15mmol：10mmol；反应温度为25℃，反应时间为6h。
20、优选地，所述的第二反应通过加入蒸馏水淬灭反应得到沉淀，随后通过减压过滤分离得到第二中间体。
21、更优选地，通过减压过滤分离后，再利用柱层析进行纯化。
22、优选地，步骤s3中，所述的第三反应中：采用hcl作为催化剂，采用甲醇作为第二有机溶剂，第二中间体与取代酰肼的用量比为2mmol：2-2.5mmol，反应温度为35-60℃，反应时间为1-10h；反应后通过减压过滤分离得到神经氨酸酶抑制剂。
23、更优选地，步骤s3中，hcl的浓度为1mol/l，第二中间体与取代酰肼的用量比为2mmol：2.1mmol；反应温度为45℃，反应时间为3h。
24、优选地，所述的第三反应通过加入蒸馏水淬灭反应得到沉淀，随后通过减压过滤分离得到神经氨酸酶抑制剂。
25、更优选地，通过减压过滤分离后，再利用柱层析进行纯化。
26、制备步骤如下反应流程式所示：
27、
28、其中，式i为神经氨酸酶抑制剂，式ⅱ为第一中间体，式ⅲ为第二中间体。
29、本专利技术第三方面公开了一种如上任一所述的芳香五元杂环苯酰腙酰胺类神经氨酸酶抑制剂在制备用于抑制神经氨酸酶活性的药物中的应用。
30、与现有神经氨酸酶抑制剂相比，本专利技术具有以下优势：
31、本专利技术提供一种具有新骨架结构的神经氨酸酶抑制剂及其制备方法和应用，首先在结构上芳香五元杂环苯酰腙酰胺类化合物之前并未有人报道过用于抑制神经氨酸酶，其次该系列化合物合成方法简单，实验条件相对温和，实验试剂简单易得，纯化方法并不复杂，制得的抑制剂神经氨酸酶抑制活性好，具有优异的神经氨酸酶抑制效果，可应用于制备抑制神经氨酸酶活性的药物。
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1.一种芳香五元杂环苯酰腙酰胺类神经氨酸酶抑制剂，其特征在于，所述的神经氨酸酶抑制剂的化学结构式如式I所示：
2.根据权利要求1所述的一种芳香五元杂环苯酰腙酰胺类神经氨酸酶抑制剂，其特征在于，所述的式I中，
3.根据权利要求1所述的一种芳香五元杂环苯酰腙酰胺类神经氨酸酶抑制剂，其特征在于，所述的神经氨酸酶抑制剂为：
4.一种制备如权利要求1-3任一所述的芳香五元杂环苯酰腙酰胺类神经氨酸酶抑制剂的方法，其特征在于，包括如下步骤：
5.根据权利要求4所述的一种芳香五元杂环苯酰腙酰胺类神经氨酸酶抑制剂的制备方法，其特征在于，步骤S1中，所述的第一反应中：采用DMF作为催化剂，采用无水二氯甲烷作为第一有机溶剂，取代羧酸与氯化亚砜的用量比为10-20mmol：20-40mmol，反应温度为0-30℃，反应时间为4-20h；反应后通过减压旋蒸分离得到第一中间体。
6.根据权利要求4所述的一种芳香五元杂环苯酰腙酰胺类神经氨酸酶抑制剂的制备方法，其特征在于，步骤S2中，所述的第二反应中：采用三乙胺作为缚酸剂，采用无水二氯甲烷作为第一有机
7.根据权利要求6所述的一种芳香五元杂环苯酰腙酰胺类神经氨酸酶抑制剂的制备方法，其特征在于，所述的第二反应通过加入蒸馏水淬灭反应得到沉淀，随后通过减压过滤分离得到第二中间体。
8.根据权利要求4所述的一种芳香五元杂环苯酰腙酰胺类神经氨酸酶抑制剂的制备方法，其特征在于，步骤S3中，所述的第三反应中：采用HCl作为催化剂，采用甲醇作为第二有机溶剂，第二中间体与取代酰肼的用量比为2mmol：2-2.5mmol，反应温度为35-60℃，反应时间为1-10h；反应后通过减压过滤分离得到神经氨酸酶抑制剂。
9.根据权利要求8所述的一种芳香五元杂环苯酰腙酰胺类神经氨酸酶抑制剂的制备方法，其特征在于，所述的第三反应通过加入蒸馏水淬灭反应得到沉淀，随后通过减压过滤分离得到神经氨酸酶抑制剂。
10.一种如权利要求1-3任一所述的芳香五元杂环苯酰腙酰胺类神经氨酸酶抑制剂在制备用于抑制神经氨酸酶活性的药物中的应用。
...【技术特征摘要】
1.一种芳香五元杂环苯酰腙酰胺类神经氨酸酶抑制剂，其特征在于，所述的神经氨酸酶抑制剂的化学结构式如式i所示：
2.根据权利要求1所述的一种芳香五元杂环苯酰腙酰胺类神经氨酸酶抑制剂，其特征在于，所述的式i中，
3.根据权利要求1所述的一种芳香五元杂环苯酰腙酰胺类神经氨酸酶抑制剂，其特征在于，所述的神经氨酸酶抑制剂为：
4.一种制备如权利要求1-3任一所述的芳香五元杂环苯酰腙酰胺类神经氨酸酶抑制剂的方法，其特征在于，包括如下步骤：
5.根据权利要求4所述的一种芳香五元杂环苯酰腙酰胺类神经氨酸酶抑制剂的制备方法，其特征在于，步骤s1中，所述的第一反应中：采用dmf作为催化剂，采用无水二氯甲烷作为第一有机溶剂，取代羧酸与氯化亚砜的用量比为10-20mmol：20-40mmol，反应温度为0-30℃，反应时间为4-20h；反应后通过减压旋蒸分离得到第一中间体。
6.根据权利要求4所述的一种芳香五元杂环苯酰腙酰胺类神经氨酸酶抑制剂的制备方法，其特征在于，步骤s2中，所述的第二反应中：采用三乙胺作为缚酸剂，采用无水二氯甲烷作为第一有机溶剂，第...
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