旋光苯基缩水甘油酸衍生物的制备方法技术

本发明专利技术涉及制备具有式（１）的旋光反－化合物的制备方法，其中Ｒ表示取代或未取代的苯基，优选对甲氧基苯基，Ａ由旋光化合物得到，其中具有式（２）的醛，其中Ｒ是如上定义的，在碱存在下与具有式（３）的旋光乙酰基化合物接触，其中Ｘ表示离去基团，其中Ａ是由氨基醇，优选具有刚性结构的β－氨基醇得到。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及制备具有式(1)的旋光反-苯基缩水甘油酸衍生物的制备方法 其中R表示苯基，取代或未取代，A由旋光化合物得到，其中具有式(2)的醛 其中R是如上定义的，在碱存在下与具有式(3)的旋光乙酰基化合物接触 其中X表示离去基团，其特征在于使用其中A是由氨基醇得到的具有式(3)的旋光化合物。由EP-A-342904已知一种类似的方法，其中制备了其中A表示㈠-8-苯基甲基氯乙酸酯的式(1)的旋光反-苯基缩水甘油酸衍生物。本专利技术的方法提供了另一种制备方法，其中可得到所需对映体的高收率和/或高非对映体比例。非对映体比例是指两种非对映异构体的(摩尔或重量)比。当使用具有式(2)的醛时，其中R表示苯基，它可在一个或多个位置被例如优选含有1-20个碳原子，尤其是1-5个碳原子的烷基或烷氧基取代。当使用具有式(3)的乙酰基化合物时，其中X表示离去基团，A表示由旋光氨基醇(AOH)得到的手性基团。可用作离去基团的基团是文献中普遍公知的。非常合适的离去基团是例如卤化物，尤其是Cl-或Br-；磺酸盐，例如对甲苯或甲烷磺酸盐。可得到A的氨基醇是例如β-氨基醇(的盐)，由于氨基醇含有环结构，它优选具有或多或少的刚性结构。尤其合适的氨基醇的实例是具有式(4)的取代的氨基二氢化茚醇 其中R1和R2表示取代或未取代的含有1-10个碳原子的(杂)烷基、链烯基、(杂)芳基或芳基磺酰基，，或R1和R2和与它们相连的N原子一起构成芳香或脂族环。当使用具有式(3)的卤代乙酰基化合物时，可得到最佳结果。其中X表示氯，A由具有式(4)的对映纯(即具有大于95％，尤其大于99％的对映过量(e.e))顺-氨基二氢化茚醇得到，在式(4)中，R1和R2彼此独立地表示甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基、烯丙基、苄基或甲苯磺酰基。优选使用非亲核碱作为碱，例如氢化物，尤其是氢化钾或氢化钠；烷基锂，更具体地说正丁基锂；或醇盐，优选叔丁醇钾。优选使用叔丁醇钾。作为溶剂，可使用例如在反应体系中惰性的氯化烃、芳香烃或醚，例如二氯甲烷、甲苯、二甲苯或四氢呋喃(THF)。优选使用甲苯或二氯甲烷。进行反应的温度不是特别关键，优选在-30至50℃之间，尤其是在10-40℃之间。醛与乙酰基化合物的摩尔比并不关键，实际中优选在1∶2至2∶1之间，尤其是1∶1.1至1.1∶1之间，似乎等摩尔比率是最佳的。相对于乙酰基化合物，使用的碱优选稍稍过量，例如碱乙酰基化合物摩尔比为1∶1至1.5∶1之间，优选在1∶1至1.1∶1之间。显然，当A是由旋光氨基醇的盐，例如盐酸盐得到时，需要使用精确当量的碱。用本专利技术的方法制备的旋光苯基缩水甘油酸衍生物可尤为有利地用于制备药物，尤其是benzothiazepines，例如硫氮卓酮和c1enthiazem。本专利技术还涉及有式(1)的旋光苯基缩水甘油酸衍生物和它们在制备该药物中的用途。本专利技术尤其还涉及具有式(1)的新旋光化合物，其中R表示如上定义的取代或未取代的苯基，和A来自于具有式(4)的旋光顺-氨基二氢化茚醇(AOH)，式(4)中，R1和R2表示取代或未取代的具有1-10个碳原子的(杂)烷基、链烯基、(杂)芳基或芳基磺酰基，或R1和R2和与其连接的N原子一起构成芳香或脂族环，R1和R2优选彼此独立地表示甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基、烯丙基、苄基或甲苯磺酰基；本专利技术还涉及具有式(3)的旋光乙酰基化合物，其中X表示离去基团，A是如上定义的。具有式(1)的旋光化合物可直接用于制备药物，或它们可例如通过与碱和醇，例如碱金属醇盐在相应于醇的所需酯作为溶剂存在下反应，首先转化成相应的苯基缩水甘油酸酯，例如甲酯、乙酯或叔丁基酯。这些苯基缩水甘油酸酯可随后通过已知方法转化成药物，例如通过与旋光取代的2-氨基噻吩偶合，环化成benzothiazepine。该benzothiazepine是制备已知药物，例如硫氮卓酮和clenthiazem的中间体。为制备硫氮卓酮，使用例如具有式(1)的(2R，3S)化合物，其中R表示对甲氧基苯基，A由(1S，2R)-氨基二氢化茚醇得到，或由这些得到的相应的对甲氧基苯基缩水甘油酸酯首先与例如2-氨基噻吩接触，随后将得到的反应产物进行环化反应，并可选择性地随后进行烷基化和酰基化反应。本专利技术参考如下非限制性实施例进一步说明。实施例I(1S，2R)-1-(二乙基氨基)2-二氢化茚醇将15.09g(101mmol)(1S，2R)-1-氨基-2-二氢化茚醇、33.72g(244mmol)碳酸钾和38.8g(249mmol)乙基碘在100ml乙腈中的悬浮液回流3小时。在冷却后，通过过滤除去固体物质，蒸发滤液。将残余物溶解于4N盐酸中，用二氯甲烷洗涤3次。用50％氢氧化钠溶液使水层碱化，用二氯甲烷(3×25ml)提取。在干燥(硫酸钠)和蒸发后，分离油状产物，将油状物溶解于乙醚中，冷却使产物结晶。收率16.7g(81％)白色固体。熔点60-61℃。[α]20D+1.1(c＝1，甲醇)。1HNMR(200MHz，CDCl3)1.02(t，6H)，2.24-2.57(2*m，4H)2.65(dd，1H)，3.20(dd，1H)，4.22(d，1H)，4.29(q，1H)，4.7(brs，1H)and 7.10-7.27(m，4H).13C NMR(50.31MHz，CDCl3)13.63(q)，41.42(t)，45.60(t)，66.97(d)，68.95(d)，125.44(d)，126.17(d)，126.45(d)，128.28(d)，139.65(s)and 141.98(s).实施例II(1S，2R)-N-甲基N-异丙基-1-氨基-2-二氢化茚醇将4.0g(20.9mmol)(1S，2R)-1-(异丙基氨基)-2-二氢化茚醇、30ml甲酸和15g福尔马林的溶液回流24小时。在冷却后，蒸发反应混合物，溶解在50ml4N氢氧化钠水溶液。碱性溶液用二氯甲烷(2×50ml)提取。在干燥(硫酸钠)和蒸发后，油状物用硅胶60色谱法(洗脱液乙酸乙酯/石油醚(40-70)3∶1)纯化。收率3.4g(79％)无色油状物。[α]20D+8.6(c＝1，甲醇)。1H NMR(200MHz，CDCl3)0.95(d，6H)，1.67(s，3H)，2.48(dd，J＝8.3 and 3.5Hz，1H)，2.83(septet，1H)，3.02(dd，J＝8.3 and 3.9Hz，1H)，3.98-4.12(m，2H)，4.9(brs，1H)and 6.94-7.08(m，4H).13CNMR(50.31MHz，CDCl3)21.40(q)，21.76(q)，35.67(q)，42.86(t)，56.51(d)，66.70(d)，70.70(d)，126.99(d)，127.81(d)，128.40(d)，129.66(d)，140.63(s)and143.67(s).实施例III(1S，2R)-1-(二乙基氨基)-2-二氢化茚基氯乙酸酯在室温下在5分钟内，将1.70g(17mmol)氯乙酰基氯滴加至2.65g(13mmol)(1S，2R)-1-(二乙基氨基)-2-二氢化茚醇在40ml二氯甲烷中的溶液中。将温度升至30℃，反应溶液在室温下搅本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备具有式（１）的旋光反－苯基缩水甘油酸衍生物的制备方法：＊＊＊ （１）其中Ｒ表示苯基，取代或未取代，Ａ由旋光化合物得到，其中具有式（２）的醛：＊＊＊ （２）其中Ｒ是如上定义的，在碱存在下与具有式（３）的旋光乙酰基化合物接触 ：＊＊＊ （３）其中Ｘ表示离去基团，其特征在于使用其中Ａ是由氨基醇得到的具有式（３）的旋光化合物。

【技术特征摘要】
NL 1997-2-21 10053381.制备具有式(1)的旋光反-苯基缩水甘油酸衍生物的制备方法其中R表示苯基，取代或未取代，A由旋光化合物得到，其中具有式(2)的醛其中R是如上定义的，在碱存在下与具有式(3)的旋光乙酰基化合物接触其中X表示离去基团，其特征在于使用其中A是由氨基醇得到的具有式(3)的旋光化合物。2.权利要求1的方法，其中R表示对-甲氧基苯基。3.权利要求1或2的方法，其中A由具有刚性结构的氨基醇得到。4.权利要求3的方法，其中A具有环结构。5.权利要求4的方法，其中A由具有式(4)的氨基二氢化茚醇得到其中R1和R2表示取代中或未取代的含有1-10个碳原子的(杂)烷基、链烯基或(杂)芳基，或芳基磺酰基，，或R1和R2和与它们相连的N原子一起构成芳香或脂族环。6.权利要求5的方法，其中R1和R2独立地表示具有1-4个碳原子的烷基或链烯基、苄基或甲苯磺酰基。7.权利要求1-6中任何一项的方法，其中使用叔丁醇钾作为碱。8.具有式(3)的旋光化合物，其中X表示离去基团，A由具有式(4)的氨基醇得到和其中R1和R2表示取代或...

【专利技术属性】
技术研发人员：B康德艾因，GKM韦尔泽尔，
申请(专利权)人：DSM有限公司，
类型：发明
国别省市：NL[荷兰]