诱导血管生成素分泌的多肽制造技术

本发明专利技术涉及用于诱导血管生成素－１分泌的蛋白质。本发明专利技术的蛋白质可以用于作为治疗与血管生成有关的疾病的药物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及诱导血管生成素分泌的多肽，其对于抑制异常的血管生成是有效的。该多肽可以用作用于治疗糖尿病性视网膜病、早产儿视网膜病等的药物。
技术介绍
通常，血管生成是指从现有的微血管产生新芽，然后生长为新毛细血管的过程。它对于胚胎分化、子宫羊水、胎盘生长、黄体形成(luteogenesis)和伤口愈合是非常重要和正常的过程(Gunther等人，Oncology 54177-184(1997)，这里作为参考文献加以引用)。多种疾病与血管生成的异常生长或与新生血管本身有关，该新生血管由被异常控制的生长引起而成为病因。这类疾病的例子包括与血管生成有关的眼病、风湿性关节炎、糖尿病并发症、银屑病和化脓性肉芽肿等。在正常生理水平的眼球中，血管生成机制停止。但是当该机制被错误信号启动时，就会遭受严重的眼病，引起视力丧失(Lois E.H.等人，Nat Ned.51390-1395(1999))。典型的与血管生成有关的眼病包括视网膜中形成血管的糖尿病性视网膜病、早产儿视网膜病和脉络膜中形成血管的年龄相关性黄斑变性(Amal A.E.等人，Retina 11244-249(1991)；Constantin J.P.等人，Ophthalmology 971329-1333(1990)；Jin-Hong C.等人，Current opinion inOphthalmology 12242-249(2001)；Peter A.C.，J of Cellular Physiology 184301-310(2000))。已知引起许多婴儿失明的早产儿视网膜病(ROP)分两个步骤发生。早产儿在出生的初期具有不完整的视网膜血管，特别是经历ROP过程的早产儿，有发生视网膜中不生长血管的危险(Flynn J.T.等人，ArchOphthalmol 95217-223(1997))。结果，视网膜以无血管的状态形成，导致低氧的周边视网膜的形成(ROP步骤1)。在这样的ROP的步骤1中，视网膜的无灌注程度决定了由血管生成引起的包括视网膜剥离和失明的破坏性阶段(ROP步骤2)(Penn J.S.等人，Invest Ophthalmol Vis Sci 353429-435(1994))。如果早产儿视网膜中的血管正常发育，那么就可能由于ROP中继发的血管生长而不开始破坏阶段。已知高浓度氧的使用与这样的疾病有关，这意味着早产儿的视网膜中存在氧调节因子。预测VEGF(其在正常的血管生成中必需的且被认为是氧调节因子)应该在ROP中发挥重要作用，但是从多项研究中得知，VEGF主要是在ROP的第一和第二阶段发挥作用(Pierce E.A.等人，Arch Ophthalmol 1141219-1228(1996))。使用ROP动物模型(例如，高供氧量)进行的研究中，VEGF表达在第一阶段受到抑制而影响血管的生长。糖尿病性视网膜病是主要由高血糖引起的微血管并发症中最为人熟知的一种病症，并成为成年人获得性视力丧失的首要原因(Brownlee M.，Nature 414813-820(2001))。与糖尿病性视网膜病有关的严重的视力丧失是由于视网膜血管生成(Barregay E.J.，J Mol Med 73333-346(1995))，和因此的玻璃体出血和牵拉性视网膜剥离(Cai J.，Boulton M.，Eye 16242-260(2002))引发的。关于糖尿病人视网膜的病理变化，出现了如毛细血管外周细胞丧失、基膜增厚、视网膜血管中自动控制功能的丧失、外周循环异常、微动脉瘤、IRMA(视网膜内微血管异常)的疾病，这最终导致形成视网膜无灌注区域(Lip P.L.等人，Invest Ophthalmol Vis Sci 412115-2119(2000)；Hammes H.P.等人，Diabetes 513107-3112(2002))。这些变化引起血管渗透性增加、慢性视网膜缺氧和视网膜肌肉萎缩，随着它们的不断发展形成黄斑性水肿或血管生成，其导致发展成为增生性糖尿病性视网膜病(Aiello L.P.等人，Diabetes Care 21143-156(1998))。糖尿病患者可能有增高了的VEGF因子水平，而增多的因子通过破坏血视网膜屏障而引起视网膜病。年龄相关性黄斑变性是50岁后发生的失明的主要原因之一。严重的视力丧失是脉络膜新生血管膜引起的血管生成的结果(Ferris F.L 3rd等人，Arch Ophthalmol 1021640-1642(1984))。AMD通常分为2个不同类型，例如湿型AMD(wet AMD)和干型AMD(dry AMD)。已知，湿型AMD的发展是在干型AMD之后的。干型AMD是指由于视网膜色素变性和视网膜色素上皮细胞(RPE)损失而出现的黄斑变性。作为干型AMD的进一步的变型，湿型AMD表现为视网膜下新生血管形成的疾病(视网膜下疤痕)、视网膜下出血、RPE脱离。实际上，视网膜下新生血管是一种生长的瘢痕组织，用于治疗病态RPE引起的空隙。新生血管的生长使血浆和纤维素由此被挤出，引起轻度视网膜剥离(Mousa S.A.等人，J Cell Biochem74135-43(1999))。另外，视网膜下基膜瘢痕引起的损伤也可能导致弱视。现在，用于治疗这些眼病的方法包括激光疗法、激光凝固法、低温凝固法和维束达尔(Visudyne)(Edwin E.B.等人，Ophthalmology 88101-107(1981))。所有这些治疗方法都是通过外科手术进行的，而利用药物治疗的方法还处于开发阶段。通过外科手术治疗的明显的问题是不能应用于所有病人，而且还有治愈率低和费用高的缺点。因此，大多数不能接受外科手术的病人就可能由于缺少特效的治疗药物而失明。而且随着人类寿命的增长，这些疾病不断增加，而治疗药物还处于开发阶段。于是，许多对用于治疗眼病的血管生成抑制剂和治疗药物的研究和开发仍在进行。这样的药物例如包括类固醇、MMP抑制剂、针对血管生长因子的抗体等(Jeremy G.等人，Am JPathology 1601097-1103(2002))。因此，可能通过消除诱导血管生成的因素来治疗这些与血管生成有关的疾病。也就是说可能通过强化现有的血管结构而从根本上消除血管生长诱导因素，来治疗与血管生成有关的疾病。血管结构的强化可以防止继发的局部缺血症状和由此通过血管的破坏而发生的血管生成。作为可以替代的方法，使用血管生成素-1受到关注，因为其在稳定血管Nat Med 2000 Apr；6(4)460-3)和VEGF血管生成方面发挥作用(。具报道，这种机制被用于治疗如由慢性糖尿病的外周血管缺失所引起的视网膜病，或者血管正常形成的缺失所引起的早产儿视网膜病等疾病(Am J Pathol.2002May；160(5)1683-93)。但是，由于稳定性和溶解性的问题，重组血管生成素-1不能直接用于人体。作为一种选择，需要对与血管生成素-1表现相同活性的物质进行开发(Exp Mol Med.2002 Mar 31；34(1)1-11)，并对需要对促进血管生成素-1分泌的物质进行研究。
技术实现思路
因此，本专利技术用以解决现有技术的问题，本专利技术的目的是提供一种用于诱导本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于诱导血管生成素－１分泌的蛋白质，其特征为，所述蛋白质包括由ＳＥＱＩＤＮＯ：１描述的氨基酸序列。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

【专利技术属性】
技术研发人员：赵良济，安宝暎，金斗植，俞元一，
申请(专利权)人：爱吉恩公司，
类型：发明
国别省市：KR[韩国]