【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利申请涉及用作map4k1抑制剂的嘧啶磷化合物。
技术介绍
1、蛋白激酶代表一个大的蛋白质家族，在调节许多细胞过程中发挥各种关键作用。这类激酶包括akt、axl、auroraa、aurora b、dyrk2、ephaa2、fgfr3、flt-3、vegfr3、igflr、ikk2、jnk3、vegfr2、mek1、met、p70s6k、plk1、rsk1、src、trka、zap70、ckit、braf、egfr、jak2、pi3k、npm-alk、c-abl、btk、fak、pdgfr、tak1、limk、flt1、pdk1、erk和ron。抑制(特别是选择性抑制)各种蛋白激酶，已经成为治疗许多疾病和障碍的重要策略。
2、map4k1是ste20家族的丝氨酸/苏氨酸激酶。map4k酶(map激酶激酶)一般在很大程度上线性的激酶活化途径的最高水平下参与。map4k将磷酸化并激活特定的底物，该底物为map3k(一种map激酶激酶)。map3k反过来磷酸化并激活map2k(一种map激酶激酶)。map2k反过来磷酸化并激活mapk(map激酶)。map激酶是该途径的最终效应器，它反过来磷酸化底物以控制关键的细胞过程，如细胞增殖、细胞分化、基因表达、转录调节和细胞凋亡。mapk的底物通常为一种核蛋白，如核因子κb(nf-кb)。通过map2k磷酸化激活mapk，使得级联中的最后一种酶转移到细胞核中。
3、map4k1，也称为hpk1，主要在免疫系统的t细胞和b细胞中表达，这些细胞在免疫系统的调节中至关重要。
4、map4k1被认为是t细胞受体(tcr)激活信号的负调节因子，是暴露于前列腺素e2(pge2)后介导t细胞反应免疫抑制的效应分子之一。研究表明，mapk1活性抑制了t细胞受体信号转导(signal transduction)级联的强度，因此，map4k1的靶向遗传破坏导致tcr激活信号增强。
5、map4k1似乎参与的一个特别重要的途径是jnk途径。map4k1调节map3k的mekk1、tak1和mlk3。这些反过来调节map2k的mkk4和mkk7。这些反过来调节mapk jnk。然后jnk调节重要的转录因子和其他蛋白质，包括p53、smad4、nfat-2、nfat-4、elk1、atf2、hsf1、c-jun和jund。jnk与细胞凋亡、神经退行性变、细胞分化和增殖、炎症状态和细胞因子产生有关。
6、jnk信号转导途径响应环境应激并通过几类细胞表面受体(包括细胞因子受体、蛇形受体和受体酪氨酸激酶)的参与而被激活。在哺乳动物细胞中，jnk途径与生物学过程(如致癌转化和介导对环境应激的适应性反应)有关。jnk还与调节免疫反应(包括免疫细胞的成熟和分化，以及在被免疫系统鉴定为破坏的细胞中实现细胞程序性死亡)有关。在几种神经障碍中，jnk信号传导尤其与缺血性中风和帕金森病有关，但也与下文进一步提及的其他疾病有关。
7、值得注意的是，mapkp38α示出通过拮抗jnk-c-jun-途径来抑制细胞增殖。p38α似乎在抑制正常细胞和癌症细胞的增殖中具有活性，并且这强烈地表明jnk参与过度增殖性疾病(参见，例如，hui等人，nature genetics，第39卷，第6期，2007年6月)。jnk信号传导还与诸如海马神经元兴奋性毒性、肝脏缺血、再灌注、神经退行性疾病、听力损失、耳聋、神经管先天缺陷、癌症、慢性炎症性疾病、肥胖症、糖尿病、特别是胰岛素抗性糖尿病等疾病有关，并且已经提出需要选择性jnk抑制剂用于治疗具有高度特异性和缺乏毒性的各种疾病。
8、因为map4k1为jnk的上游调节剂，所以map4k1的有效抑制剂将可用于治疗已经建议或暗示用jnk抑制剂的相同疾病，特别是当这种疾病或功能障碍表现在造血细胞(如t细胞和b细胞)中时。
9、map4k1(hpk1)等位基因的靶向破坏已被证明可使t细胞在应答tcr时产生升高的th1细胞因子。burakoff等人，immunologicresearch，54(1)：262-265(2012)。发现hpk1-/-t细胞比单倍型匹配的野生型(haplotype-matched wild-type)细胞增殖更快，并且对前列腺素e2(pge2)介导的抑制有抗性。最显著地，接受hpk1-/-t细胞过继转移的小鼠对肺肿瘤生长产生了抗性。此外，树突细胞(dc)中hpk1的缺失赋予了它们优越的抗原呈递能力，使hpk1-/-dc在用作癌症疫苗时能够引发更有效的抗肿瘤免疫反应。人们认为，用小分子抑制剂阻断map4k1激酶活性可能会激活两种细胞类型的优越抗肿瘤活性，从而协同放大抗肿瘤潜力。鉴于map4k1不在任何主要器官中表达，map4k1的选择性抑制剂不太可能引起任何严重的副作用。
10、map4k1和pge2之间的关系特别值得注意，因为pge2为癌细胞(包括肺癌、结肠癌和乳腺癌细胞)释放的主要类花生酸产物。已知肿瘤产生的pge2显著促进肿瘤介导的免疫抑制。
11、张等人，j.autoimmunity，37:180-189(2011)，描述了由于与hpk1基因座结合的jmjd3组蛋白去甲基化酶的选择性缺失，狼疮患者cd4 t细胞中hpk1表达减少。这表明hpk1是参与维持外周耐受的关键分子之一。外周耐受是发展有效抗肿瘤免疫的主要障碍之一。
12、已经报道了几种map4k1的小分子抑制剂，但是它们不能选择性地或者甚至优先地抑制map4k1。这些抑制剂包括星形孢菌素、博苏替尼、舒尼替尼、来他替尼、克唑替尼、福瑞替尼、多韦替尼和kw-2449。例如，星形孢菌素广泛抑制丝氨酸/苏氨酸和酪氨酸激酶家族中的多种蛋白激酶。博苏替尼主要为酪氨酸激酶bcr-abl的抑制剂，具有抗src家族酪氨酸激酶的额外活性。舒尼替尼为一种广泛的酪氨酸激酶抑制剂。来他替尼主要为flt、jak和trk家族酪氨酸激酶的抑制剂。克唑替尼主要为c-met和alk酪氨酸激酶的抑制剂。目前正在研究福瑞替尼作为c-met和vegfr酪氨酸激酶的抑制剂。多维替尼主要为fgfr受体酪氨酸激酶的抑制剂。kw-2449是一种主要针对flt3酪氨酸激酶的实验性抑制剂。
13、舒尼替尼在纳摩尔浓度下抑制map4k1，但它是一种广谱受体酪氨酸激酶抑制剂。用舒尼替尼处理t细胞会产生增强的细胞因子产物，本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种式(I)的化合物，或其互变异构体、其立体异构体或其药学上可接受的盐，
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为氯。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为-CONH2。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中L为
5.根据权利要求1所述的化合物，其中L为
6.根据权利要求1所述的化合物，其中L为
7.根据权利要求1所述的化合物，其中为
8.根据权利要求1所述的化合物，其中为
9.根据权利要求1所述的化合物，其中环A为
10.根据权利要求1所述的化合物，其中环A为
11.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为氯，
12.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为氯，
13.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为氯，
14.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为氯，
15.一种化合物，及其药学上可接受的盐，所述化合物选自
16.一种式的化合物
17.一种式的化合物
18.一种
19.一种式的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐。
20.一种式的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐。
21.一种式的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐。
22.一种式的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐。
23.一种式的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐。
24.一种式的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐。
25.一种式的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐。
26.一种式的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐。
27.一种式的化合物
28.一种式的化合物
29.一种药物组合物，包括根据权利要求1至28中任一项所述的化合物和药学上可接受的赋形剂。
30.根据权利要求29所述的药物组合物，其中所述药学上可接受的赋形剂为载体或稀释剂。
31.一种在受试者中治疗MAP4K1(HPK1)介导的疾病、障碍、综合征或病症的方法，包括施用有效量的根据权利要求1至28中任一项所述的化合物。
32.根据权利要求31所述的方法，其中所述疾病、障碍、综合征或病症为癌症。
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种式(i)的化合物，或其互变异构体、其立体异构体或其药学上可接受的盐，
2.根据权利要求1所述的化合物，其中r1为氯。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中r1为-conh2。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中l为
5.根据权利要求1所述的化合物，其中l为
6.根据权利要求1所述的化合物，其中l为
7.根据权利要求1所述的化合物，其中为
8.根据权利要求1所述的化合物，其中为
9.根据权利要求1所述的化合物，其中环a为
10.根据权利要求1所述的化合物，其中环a为
11.根据权利要求1所述的化合物，其中r1为氯，
12.根据权利要求1所述的化合物，其中r1为氯，
13.根据权利要求1所述的化合物，其中r1为氯，
14.根据权利要求1所述的化合物，其中r1为氯，
15.一种化合物，及其药学上可接受的盐，所述化合物选自
16.一种式的化合物
17.一种式的化合物
18.一种式的化合物
19.一种式的化合物或...
【专利技术属性】
技术研发人员：普拉文·艾耶尔，桑吉布·达斯，穆鲁干·钦纳帕图，萨钦·乔杜哈里，贾格莫汉·赛尼，斯拉万·曼达迪，纳加拉吉·戈达，德尼亚内什瓦尔·达哈勒，桑迪普·帕蒂尔，纳纳萨赫布·卡德拉格，钱德拉塞卡·米斯拉，普里扬卡·潘加雷，
申请(专利权)人：格兰马克专业公司，
类型：发明
国别省市：
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