RORγ抑制化合物的多晶型形式及其制备方法技术

本发明专利技术涉及具有类视黄醇相关孤儿受体γ(RORy)调节剂活性的化合物的固态形式。特别地，本发明专利技术涉及化合物(S)

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】ROR
γ
抑制化合物的多晶型形式及其制备方法
[0001]相关申请
[0002]本申请要求2020年9月3日提交的印度临时专利申请号202021037956的权益，所述临时专利申请特此以引用的方式整体并入。


[0003]本专利技术涉及具有类视黄醇相关孤儿受体γ(RORy)调节剂活性的化合物的固态形式。特别地，本专利技术涉及化合物(S)
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羟丙基)苯基)
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乙基苯基)吡嗪
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基)苯基)乙酰胺的固态形式、它们的制备方法、含有它们的药物组合物以及它们在治疗中的用途。更特别地，本专利技术涉及化合物(S)
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基)苯基)乙酰胺的结晶形式、它们的制备方法、含有它们的药物组合物以及它们在治疗中的用途。

技术介绍

[0004]类视黄醇相关孤儿受体(ROR)是属于类固醇激素核受体超家族的转录因子。ROR家族由三个成员组成，RORα(RORα)、RORβ(RORβ)和RORγ(RORγ)，也分别称为NR1F1、NR1F2和NR1F3组成(并且每个成员分别由单独的基因RORA、RORB和RORC编码)。ROR含有大多数核受体所共有的四个主要结构域：N
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末端A/B结构域、DNA结合结构域、铰链结构域和配体结合结构域。每种ROR基因均产生几种同种型，所述同种型仅在其N
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末端A/B结构域方面不同。已鉴定了RORγ、RORγ1和RORγt(也称为RORγ2)的两种同种型。
[0005]RORγt是缺乏第一N
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末端21个氨基酸的RORγ的截短形式，并且仅在淋巴谱系和胚胎淋巴组织诱导物的细胞中表达(Sun等人,Science,2000,288,2369
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2372；Eberl等人,Nat Immunol.,2004,5:64
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73)，与在多种组织(心脏、脑、肾、肺、肝和肌肉)中表达的RORγ形成对比。
[0006]RORγt已被鉴定为Thl7细胞分化的关键调控因子。Thl7细胞是T辅助细胞的亚群，其产生IL
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17和其它促炎性细胞因子，并且已显示在几种小鼠自身免疫性疾病模型中具有关键功能，所述自身免疫性疾病包括实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)和胶原诱导的关节炎(CIA)。此外，Thl7细胞还与包括多发性硬化症、类风湿性关节炎、银屑病、克罗恩氏病和哮喘在内的多种人类炎症和自身免疫性疾病的病理相关(Jetten等人,Nucl.Recept.Signal,2009,7:e003；Manel等人,Nat.Immunol.,2008,9,641
‑
649)。包括多发性硬化症和类风湿性关节炎在内的慢性自身免疫性疾病的发病机制源于针对自身抗原的耐受性的破坏和浸润靶组织的自身侵袭性效应T细胞的发展。研究表明，Thl7细胞是组织特异性自身免疫中炎症过程的重要驱动因素之一(Steinman等人,J.Exp.Med.,2008,205:1517
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1522；Leung等人,Cell.Mol.Immunol.,2010 7:182
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189)。Th17细胞在疾病过程中被激活并负责募集其它炎症细胞类型，尤其是嗜中性粒细胞，以介导靶组织中的病理学(Korn等人,Annu.Rev.Immunol.,2009,27:485
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517)，并且RORγt已显示在Thl7细胞的致病性应答中起关键作用(Ivanov等人,Cell,2006 126:1121
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1133)。RORγt缺陷型小鼠没有显示
Thl7细胞，并且还导致EAE的改善。小鼠结肠炎模型中RORγ的遗传破坏也预防了结肠炎发展(Buonocore等人,Nature,2010,464:1371
‑
1375)。RORγt在自身免疫性疾病或炎症性疾病的发病机制中的作用已在文献中得到充分记载。(Jetten等人,Adv.Dev.Biol.,2006,16:313
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355；Meier等人Immunity,2007,26:643
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654；Aloisi等人,Nat.Rev.Immunol.,2006,6:205
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217；Jager等人,J.Immunol.,2009,183:7169
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7177；Serafmi等人,Brain Pathol.,2004,14:164
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174；Magliozzi等人,Brain,2007,130:1089
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1104；Barnes等人,Nat.Rev.Immunol.,2008,8:183
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192)。
[0007]此外，RORγt也显示在其它非Thl7细胞如肥大细胞中发挥重要作用(Hueber等人,J Immunol.,2010,184:3336
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3340)。还报道了NK T细胞(Eberl等人,Nat.Immunol.,2004,5:64
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73)和γ
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δT细胞(Sutton等人,Nat.Immunol.,2009,31:331
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341；Louten等人,J Allergy Clin.Immunol.,2009,123:1004
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1011)中RORγt表达和Thl7型细胞因子的分泌，从而表明RORγt在这些细胞中的重要功能。
[0008]PCT专利申请PCT/IB2016/054639公开了一系列具有强效RORγt活性的新型二氟乙酰胺化合物。特别地，化合物(S)
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基)苯基)乙酰胺，即具有以下结构式的化合物
[0009][0010]及其制备在所述申请中作为实施例52公开。所述PCT公布于2017年2月09日作为公布号WO/2017/021879公开，并特此以引用的方式并入。
[0011]商业药物候选物的开发涉及许多步骤，诸如在大规模制造过程中有效的具有成本效益的合成方法的开发。此外，在药物组合物的配制中本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种由式(I)表示的(S)
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基)苯基)乙酰胺，其呈结晶形式2.一种(S)
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乙基苯基)吡嗪
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基)苯基)乙酰胺的结晶形式，所述结晶形式具有由以2θ
±
0.2：11.22、12.01、15.88、18.06、19.28和19.97表示的峰组成的特征性X射线衍射图样。3.根据权利要求2所述的结晶形式，所述结晶形式具有由以2θ
±
0.2：11.22、12.01、15.88、18.06和19.97表示的峰组成的特征性X射线衍射图样。4.根据权利要求2所述的式(I)的结晶化合物，所述结晶化合物具有在约1μm至约20μm范围内的平均粒度值(D
50
)。5.根据权利要求2所述的式(I)的结晶化合物，所述结晶化合物具有在约1μm至约10μm范围内的平均粒度值(D
50
)。6.根据权利要求2所述的式(I)的结晶化合物，所述结晶化合物具有在约3μm至约100μm范围内的D
90
值。7.根据权利要求2所述的式(I)的结晶化合物，所述结晶化合物具有在约3μm至约50μm范围内的D
90
值。8.根据权利要求2所述的式(I)的结晶化合物，所述结晶化合物具有根据HPLC大于约99％的纯度。9.根据权利要求2所述的式(I)的结晶化合物，所述结晶化合物呈基本上纯的结晶形式。10.一种(S)
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基)苯基)乙酰胺，其呈非晶形形式。11.一种用于制备(S)
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基)苯基)乙酰胺的结晶形式的方法，所述结晶形式具有由以2θ
±
0.2：11.22、12.01、15.88、18.06、19.28和19.97表示的峰组成的特征性X射线衍射图样，所述方法包括，i)用溶剂处理式(I)化合物的(S)
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基)苯基)乙酰胺；ii)加热反应物料以得到澄清溶液并逐渐冷却，以及iii)分离固体。12.根据权利要求11所述的方法，其中溶剂选自由以下组成的组：乙腈、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、丙酮、乙酸甲酯、乙酸、乙二醇和1，4
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二噁烷。13.一种用于制备(S)
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基)苯基)乙酰胺的结晶形式的方法，所述结晶形式具有由以2θ
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0.2：11.22、12.01、15.88、18.06、19.28和19.97表示的峰组成的特征性X射线衍射图样，所述方法包括i)用溶剂处理式(I)化合物的(S)
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基)苯基)乙酰胺以得到澄清溶液；ii)添加反溶剂，以及iii)分离固体。14.根据权利要求13所述的方法，其中溶剂选自由以下组成...

【专利技术属性】
技术研发人员：桑吉布，
申请(专利权)人：格兰马克专业公司，
类型：发明
国别省市：