用于雾化的泰乌托品吸入溶液制造技术

本发明专利技术涉及一种用于经由雾化由受试者(例如人)吸入的包含泰乌托品或其药学上可接受的盐的无菌药物组合物。本发明专利技术还涉及一种用于制备所述药物组合物的方法以及所述药物组合物在治疗受试者的呼吸系统疾病如慢性阻塞性肺病(COPD)中的用途。病(COPD)中的用途。

【技术实现步骤摘要】
用于雾化的泰乌托品吸入溶液
[0001]本申请为分案申请，原申请的申请号为201680037309.5，申请日 为2016年5月17日，优先权日为2015年5月18日，专利技术名称为“用 于雾化的泰乌托品吸入溶液”。
[0002]相关申请
[0003]本专利申请要求2015年5月18日提交的印度临时专利申请号 1945/MUM/2015的优先权，所述申请的内容以引用的方式并入本文。
专利

[0004]本专利技术涉及一种用于经由雾化由受试者(例如人)吸入的包含泰乌 托品或其药学上可接受的盐的无菌药物组合物。本专利技术还涉及一种用 于制备所述药物组合物的方法以及所述药物组合物在治疗受试者的 呼吸系统疾病如慢性阻塞性肺病(COPD)中的用途。
[0005]专利技术背景
[0006]据信抗胆碱能剂通过阻断胆碱能受体处的乙酰胆碱来抑制迷走 神经介导的反射。还据信抗胆碱能剂抑制鼻粘膜的浆液和血清粘液腺 的分泌物。用于治疗或控制呼吸系统病症的抗胆碱能剂包括泰乌托 品、氧托品、异丙阿托品、格隆溴铵、阿地溴铵及其盐。
[0007]一种已知的抗胆碱能剂是溴化泰乌托品，其化学名称是(1α,2β, 4β,5α,7β)
‑7‑
[(羟基二
‑2‑
噻吩基乙酰基)氧基]‑
9,9
‑
二甲基
‑3‑
氧杂
‑9‑
氮 阳离子三环[3.3.1.02,4]壬烷溴化物一水合物。溴化泰乌托品在美国由 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals,Inc.作为含有乳糖和18μg泰乌 托品(相当于22.5μg溴化泰乌托品一水合物)的胶囊和含有 溴化泰乌托品、注射用水、依地酸二钠、苯扎氯铵和盐酸的吸入溶液RESPIMAT进行商业销售。溴化泰乌托品被指示用于维持 与COPD相关的支气管痉挛的治疗并用于减轻COPD恶化。
[0008]US 2004/0019073公开了一种包含泰乌托品和防腐剂苯扎氯铵的 吸入水溶液。
[0009]吸入溶液通常含有防腐剂，如苯扎氯铵。经常暴露于低浓度的苯 扎氯铵可导致不良作用。一些研究(Beasley等人,1987,British MedicalJournal,第294卷,1197
‑
1198；Beasley等人,1988,Br.J.Clin.Pharmac. 25,283
‑
287；Miszkiel等人,1988,Br.J.Clin.Pharmac.25,157
‑
163) 还表明，重复使用苯扎氯铵的COPD治疗可导致反常支气管收缩，因 为苯扎氯铵的支气管收缩性质比组胺弱7.4倍。此外，暴露于苯扎氯 铵可导致职业性哮喘，并且也可能造成剂量依赖性支气管收缩。
[0010]COPD的治疗通常以多个剂量单位进行，并且必须被稀释至适合 用于治疗患者的特定浓度，或者在昂贵且复杂的装置的帮助下直接递 送。在准备用于递送的最终剂量和/或装置时，这带来了若干问题。 例如，需要从多个剂量单位施用单个剂量单位的COPD治疗有时缺乏 适当的混合或稀释说明，或者用于制备和使用COPD治疗的说明可能 难以遵循或可容易丢失。更值得关注的是COPD药物的偶然稀释或混 合，这可能导致施用错误的剂量。这对那些对较高剂量的哮喘药物耐 受性较差的患者尤其有害。不正确的混合也可导致治疗失败，而使得 需要额外的医疗看护，从而增加与治疗相关的时间、花费和人员成本。
[0011]因此，需要一种用于缓解与COPD相关的症状的改进的吸入溶 液、系统、试剂盒和
方法。
[0012]专利技术概述
[0013]本专利技术涉及一种用于经由雾化由患者(例如人)吸入的无菌药物组 合物。所述药物组合物包含泰乌托品或其盐(例如，药学上可接受的 盐)和水。所述药物组合物可以是溶液。所述药物组合物可包含于适 于雾化的容器内。所述药物组合物可以雾化形式施用，以缓解患有 COPD的患者的支气管痉挛或用于减轻COPD恶化。
[0014]在一个实施方案中，无菌药物组合物是用于吸入的包含泰乌托品 或其盐的单位剂量可雾化药物溶液。所述药物溶液可以雾化形式施用 以缓解受试者(如患有COPD的受试者)的支气管痉挛。
[0015]在一个优选的实施方案中，所述药物组合物或溶液不含或基本上 不含防腐剂，包括但不限于季铵防腐剂，如苄烷铵盐(例如苯扎氯铵)。 例如，所述药物组合物或溶液可含有基于组合物或溶液的100％总重 量，少于约0.1重量％的防腐剂(或季铵防腐剂)(如少于约0.05％、少 于约0.02％或少于约0.008％)。
[0016]又一个实施方案是一种用于吸入的无菌单位剂量可雾化药物溶 液，所述药物溶液包含泰乌托品或其盐，其中所述组合物不含或基本 上不含络合剂(如乙二胺四乙酸(EDTA))。例如，所述药物组合物或溶 液可含有基于组合物或溶液的总重量，少于约0.1重量％的络合剂(如 少于约0.05％、少于约0.02％或少于约0.008％)。
[0017]一个实施方案是一种药物组合物，其包含
[0018](i)泰乌托品或其药学上可接受的盐
[0019](ii)水
[0020]其中所述组合物不含防腐剂和络合剂。
[0021]又一个实施方案是一种用于经由雾化吸入的包含泰乌托品或其 盐的无菌可雾化药物溶液，其中所述组合物不含或基本上不含(a) EDTA或其盐和(b)苄烷铵盐，如苯扎氯铵。
[0022]在一个优选的实施方案中，本文所述的药物组合物或药物溶液中 的泰乌托品盐是溴化泰乌托品，如溴化泰乌托品一水合物 ((1α,2β,4β,7β)
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[(羟基二
‑2‑
噻吩基乙酰基)氧基]‑
9,9
‑
二甲基
‑3‑
氧杂
ꢀ‑9‑
氮阳离子三环[3.3.1.02,4]壬烷溴化物，一水合物)。
[0023]在另一个实施方案中，本文所述的药物组合物或药物溶液中的泰 乌托品盐是非晶溴化泰乌托品。
[0024]在另一个实施方案中，本文所述的药物组合物或药物溶液中的泰 乌托品盐是无水溴化泰乌托品。
[0025]在另一个实施方案中，本文所述的药物组合物或药物溶液中的泰 乌托品盐是无水非晶溴化泰乌托品。
[0026]所述药物组合物或溶液可包含约0.001mg至约0.3mg的泰乌托 品或其盐(如溴化泰乌托品)，如约0.010mg至约0.280mg；约0.020mg 至约0.260mg；约0.025mg至约0.240mg；约0.005mg至约0.1mg； 约0.005mg至约0.05mg；约0.01mg至约0.04mg；约0.02至约0.07 mg；约0.04mg至约0.08mg；约0.04mg至约0.10mg；约0.05mg 至约0.15mg；约0.10mg至约0.19mg；约0.15mg至约0.20mg；约 0.20mg至约0.25mg；或约0.26本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种药物组合物，其包含：(i)以重量计0.0005％至0.008％泰乌托品或其药学上可接受的盐；(ii)水；(iii)络合剂，所述络合剂是EDTA二钠且以以重量计0.01％的浓度存在，以及(iv)以重量计约0.9％氯化钠，其中所述组合物的pH范围为2.7至2.9，所述组合物不含防腐剂，且所述组合物被包含于预填充容器中。2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物以雾化形式施用。3.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物是溶液。4.根据权利要求1所述的组合物，其中泰乌托品以0.01mg至0.08mg的量存在。5.根据权利要求1所述的组合物，其中预填充容器中所述组合物的体积介于0.1ml至5ml之间。6.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物的pH为2.9。7.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物的渗透压介于275mOsm/kg至325mOsm/kg之间。8.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物在施用之前不需要任何混合或稀释。9.根据权利要求1的组合物，其中预填充容器中所述组合物的体积是2ml。10.根据权利要求1的组合物，其中所述容器是低密度聚乙烯容器。11.根据权利要求1的组合物，其中所述组合物在容器中在25℃下储存3个月之后包含的泰乌托品或其药学上可接受的盐大于95％的泰乌托品或其药学上可接受的盐的初始量。12.药物组合物，其基本上由以下各项组成(i)以重量计0.0005％至0.008％泰乌托品或其药学上可接受的盐；(ii)水；(iii)络合剂，所述络合剂是EDTA二钠，以及(iv)以重量计约0.9％氯化钠，其中所述组合物的pH范围为2.7至2.9，所述组合物不含防腐剂，且所述络合剂的浓度以以重量计0.01％的浓度存在。13.根据权利要求12所述的组合物，其中所述组合物以雾化形式施用。14.根据权利要求12所述的组合物，其中所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：U，
申请(专利权)人：格兰马克专业公司，
类型：发明
国别省市：