【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于兽药制剂制备领域，具体涉及一种兽用高稳定性复方注射液及其制备方法和应用。
技术介绍
1、恩诺沙星作为动物专用的新型氟喹诺酮类药物，对多种病原菌抑菌效力强，体内分布广泛，消除半衰期长，在兽医临床被广泛用于治疗肺炎克雷伯菌、大肠杆菌、副猪嗜血杆菌、沙门氏菌、支原体、衣原体、多杀性巴氏杆菌、溶血性巴氏杆菌、金黄色葡萄球菌等菌引起的感染。然而，报道显示细菌对恩诺沙星的耐药性越来越多严重。细菌外膜的屏障作用和外排泵的外排作用极大制约了恩诺沙星在细菌胞内的有效蓄积，是影响药效的重要原因。
2、硫酸多黏菌素为多肽类抗生素，可破坏细菌外膜，对阴性菌有优良抗菌活性。其与环丙沙星、利福平、万古霉素等药物联用可使细菌胞质内的药物累积量显著升高（doi:10.1111/nyas.13598）。同时，外膜结构破环，也限制外排泵活性。因此，与多黏菌素联用是提高其它抗菌药物透过外膜屏障、在菌体内高效蓄积的有效手段。本专利技术拟制备恩诺沙星--硫酸多黏菌素复方制剂，以提高恩诺沙星的抗菌效力及其对耐药菌的治疗效果。
3、虽然已有相关专利报道将恩诺沙星与硫酸多黏菌素联用制成口服溶液（授权号：cn 111821258 b）。然而，如图2所示，按照专利（授权号：cn 111821258 b）所提供的技术方案无法制得其所述的“稳定、不析晶的溶液型制剂”。且本领域公知，恩诺沙星味极苦，对猪经口给药易被拒食，口服剂型极难达到专利（授权号：cn 111821258 b）所述的“适口性好”的目的。且欧盟于2016年发文称经口给予硫酸多黏菌素
4、然而，大量研究表明，氟喹诺酮类药物（如恩诺沙星）的溶液制剂在长期存储过程中易结晶析出（谢勇，2015）。据《农业农村部办公厅关于2021年第三期兽药质量监督抽检情况的通报》中的报道，部分市售恩诺沙星注射液产品就面临着析晶的问题。药物的结晶析出除了将导致药物含量不足、影响药效外，结晶物还可能在注射时引起局部炎症、毛细血管堵塞、肉芽肿，严重者将影响靶动物的生命健康，甚至危及生命。据报道，增大药物在溶液中的溶解度是减少药物析晶、提高稳定性的有效手段。其中，增溶剂、助溶剂的加入以及成盐是增加难溶性药物溶解度的重要手段，例如，使用氢氧化钠与恩诺沙星反应生成恩诺沙星钠即可提高恩诺沙星溶液剂型的稳定性。然而，高ph值的注射液刺激性较大，易对注射部位造成损伤。市售恩诺沙星注射液（拜有利）说明书所述，产品可能对局部组织出现暂时性损伤（图1）。同时，硫酸多黏菌素为多肽类化合物，高的ph易使酰胺键水解，影响其活性。综上所述，要制备出质量稳定、ph适宜的恩诺沙星--硫酸多黏菌素复方注射液需采取更加合理的策略。
5、本专利技术以谷氨酸钠、葡甲胺、三乙醇胺、氢氧化钠中的一种或其组合为助溶剂，以正丁酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、枸橼酸中的一种或其组合为酸度调节剂，以聚乙二醇-400、正丁醇、乙醇中的一种或其组合为潜溶剂，以依地酸二钠、依地酸钙中的一种或其组合为络合剂。首先利用酸碱中和法制得恩诺沙星钠盐，提高了恩诺沙星的溶解度，又经酸度调节剂处理，保证了硫酸多黏菌素的稳定性，将ph稳定于低刺激性范围，再联合潜溶技术进一步增强恩诺沙星与潜溶剂分子的氢键作用，使得恩诺沙星分子在水溶液中更加稳定，解决了恩诺沙星溶液剂型长期存储易析晶的问题。本专利技术巧妙地将多黏菌素与恩诺沙星联用，二者的抗菌靶点不同，使其发挥出最大的抗菌活性，延缓细菌耐药性的发展，对固有外膜的破坏使细菌适应性代偿增加，抑制细菌生物膜亚群和滞留菌亚群的产生，减小临床顽固感染、反复感染的概率。联用在提高两者抗菌效力的同时降低用量，符合我国“减量、增效”政策要求。更重要的是，本专利技术兼顾剂型实用性、组方安全性、保存稳定性，解决了临床使用刺激性强及产品稳定性低的应用及生产限制问题，有利于恩诺沙星与硫酸多黏菌素复方产品的广泛应用。综上，本专利技术所提供的恩诺沙星--硫酸多黏菌素复方注射液无疑将有助于养殖临床中对畜禽细菌性感染的防治，延缓细菌耐药性发展。
技术实现思路
1、本专利技术的目的在于提供一种高稳定性恩诺沙星--硫酸多黏菌素复方注射液，同时为了获得刺激性小，可用于肌肉注射给药；而且还可抑制细菌耐受亚群的产生，可降低病原菌耐药突变频率的复方制剂。本专利技术的开发不仅将有利于临床中动物耐药菌感染的治疗，还可延缓病原菌耐药性的发展。
2、本专利技术以谷氨酸钠、葡甲胺、三乙醇胺、氢氧化钠中的一种或其组合为助溶剂，以正丁酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、枸橼酸中的一种或其组合为酸度调节剂，以聚乙二醇-400、正丁醇、乙醇中的一种或其组合为潜溶剂，以依地酸二钠、依地酸钙中的一种或其组合为络合剂。创新性地联合酸碱中和法和潜溶技术，解决了恩诺沙星溶液剂型易结晶析出、刺激性大、与硫酸多黏菌素不易配伍的难题。本专利技术巧妙地利用了多黏菌素靶向细菌固有外膜的特点，其与恩诺沙星联用将有利于恩诺沙星跨越细菌外膜，提高其细菌胞质内的浓度，从而促进恩诺沙星与dna聚合酶的结合，以发挥最大的抗菌效力。同时，硫酸多黏菌素靶向外膜的特点，也将有助于休眠状态细菌亚群（高度耐受恩诺沙星）的清除。所提供的复方注射液不仅显提高了恩诺沙星、硫酸多黏菌素对耐药菌抗菌的活性，也解决了市售恩诺沙星溶液剂型易析晶的不足。该复方注射液不仅具有适宜的ph，还可在低温及室温下长期储存。本专利技术的进一步开发不仅将有利于临床中动物细菌尤其是耐药菌感染的治疗，还可延缓病原菌耐药性的发展，是我国“减量、增效”政策的一次切实的实践。
3、具体的，本专利技术提供如下技术方案：
4、本专利技术的第一个方面提供一种兽用恩诺沙星--硫酸多黏菌素复方注射液，其特征在于所述注射液的成分按质量/体积混合前构成如下的制剂组成：
5、（1）恩诺沙星2.0~10.0%；
6、（2）硫酸多黏菌素1.0~5.0%；
7、（3）助溶剂0.5%~2.0%；
8、（4）酸度调节剂0.5~3.0%；
9、（5）潜溶剂20.0%~45.0%；
10、（6）络合剂0.2~0.5%；
11、（7）其余为注射用水。
12、在一个优选的实施方式中，所述注射液的成分按质量/体积混合前构成如下的制剂组成：
13、（1）恩诺沙星2.0~5.0%；
14、（2）硫酸多黏菌素1.0~2.5%；
15、（3）助溶剂0.5%~2.0%；
16、（4）酸度调节剂0.5~3.0%；
17、（5）潜溶剂20.0%~45.0%
18、（6）络合剂0.2~0.5%
19、（7）其余为注射用水。
20、在一个优选的实施方式中，所述的助溶剂选自谷氨酸钠、葡甲胺本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种兽用恩诺沙星--硫酸多黏菌素复方注射液，其特征在于，所述的注射液的成分按质量/体积混合前构成如下的制剂组成：
2.根据权利要求1所述的复方注射液，其中，注射液中的成分按质量/体积混合前构成如下的制剂组成：
3.根据权利要求1或2所述的兽用恩诺沙星--硫酸多黏菌素复方注射液，其特征在于，所述的助溶剂选自谷氨酸钠、葡甲胺、三乙醇胺、氢氧化钠中的一种或其组合。
4.根据权利要求1或2所述的兽用恩诺沙星--硫酸多黏菌素复方注射液，其特征在于，所述的酸度调节剂为正丁酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、枸橼酸中的一种或其组合。
5.根据权利要求1或2所述的兽用恩诺沙星--硫酸多黏菌素复方注射液，其特征在于，所述的潜溶剂为聚乙二醇-400、正丁醇、乙醇中的一种或其组合。
6.根据权利要求1或2所述的兽用恩诺沙星--硫酸多黏菌素复方注射液，其特征在于，所述的络合剂为依地酸二钠、依地酸钙钠中的一种或其组合。
7.权利要求1-6任一项所述的一种兽用恩诺沙星--硫酸多黏菌素复方注射液的制备方法，其特征在于，所述的方法包括如下步骤：<...
【技术特征摘要】
1.一种兽用恩诺沙星--硫酸多黏菌素复方注射液，其特征在于，所述的注射液的成分按质量/体积混合前构成如下的制剂组成：
2.根据权利要求1所述的复方注射液，其中，注射液中的成分按质量/体积混合前构成如下的制剂组成：
3.根据权利要求1或2所述的兽用恩诺沙星--硫酸多黏菌素复方注射液，其特征在于，所述的助溶剂选自谷氨酸钠、葡甲胺、三乙醇胺、氢氧化钠中的一种或其组合。
4.根据权利要求1或2所述的兽用恩诺沙星--硫酸多黏菌素复方注射液，其特征在于，所述的酸度调节剂为正丁酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、枸橼酸中的一种或其组合。
5.根据权利要求1或2所述的兽用恩诺沙星--硫酸多黏菌素复方注射液，其特征在于，所述的潜溶剂为聚乙二醇-400、正丁醇、乙醇...
【专利技术属性】
技术研发人员：沈建忠，朱奎，周凯翔，贾丽妍，张雪纯，亢继俊，
申请(专利权)人：中国农业大学，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。