一种地诺孕素的合成方法技术

本发明专利技术属于医药技术领域，涉及一种地诺孕素的新的合成方法，本发明专利技术是以雌甾－４，９－二烯－３，１７－二酮为起始原料，以２，２－二甲基－１，３－丙二醇对３位酮基进行保护，再经过１７位环氧化，氰化开环，３位脱保护得到地诺孕素，本发明专利技术原料易得，操作简便。而且本发明专利技术以２，２－二甲基－１，３－丙二醇作为３位酮基保护基，可以耐受强碱，有效提高１７位环氧化的收率，降低了工艺成本。对后处理进行改进，在反应结束后用碱调节反应液ｐＨ至碱性后再常规操作，解决废水问题，使其更适合工业生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药
，涉及，还涉及其中间体 17β-螺旋-Γ，2'-环氧乙烷-5(10)，9(11)-雌甾二烯-3-酮-3，3-(2，2-二甲基丙 撑)_缩酮和17 α-氰甲基-17 β-羟基-5(10)，9 (11)-雌甾二烯-3-酮-3，3-(2，2-二甲 基丙撑)_缩酮的合成方法。
技术介绍
地诺孕素，化学名17 α-氰甲基-17 β-羟基-13 β -甲基甾烷4，9_ 二烯-3-酮， 是一种混合型孕激素，它具有19-去甲睾丸酮衍生物和孕酮衍生物的双重性质，其内分泌 药理学非常理想，仅与孕激素受体结合，无雌激素，抗雌激素和雄激素活性。其与炔雌醇的 复方片剂，商品名为Valette，于1995年在德国首先上市，现已成为德国最畅销的口服避孕 药。与戊酸雌二醇的复方片剂，商品名为Climodien，对治疗女性更年期综合症有很好的疗 效，于2002年在欧盟广泛上市。目前文献报道的地诺孕素的合成主要有以下几条路线路线1 该路线以雌酚酮-3-甲醚为原料经Birch还原，环氧化，氰化开环，水解，溴化与 脱溴得到产品地诺孕素，此路线先将17位酮基改造之后，再将3位的甲醚水解，但是此条 路线收率较低，且起始原料不易购得(Pharmazie 33 H. 12 1978792-798 ；US 4167517 ；US 4248790)。路线2 该路线以5(10)-雌甾烯-3，17- 二酮为起始原料，经溴化脱溴，3位酮基保护，17 位环氧化，氰化开环，水解脱保护制得地诺孕素，该路线引入环氧环的时候收率较低，可能 与3为保护基不能耐受强碱有关系(医药工业，1985，19 (9)，15-18)。路线3 该路线以丙二醇为保护基，在脱水剂存在的情况下选择性的保护3位酮基，但是 需要原甲酸三乙酯和丙二醇在对甲苯磺酸的催化下，在回流状态下带走反应中生成的乙醇 来制备新的脱水剂，其制备时间比较长，且脱水剂现做现用，我们曾尝试这一步反应，收率 并不理想(EP 0776904)。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种新的地诺孕素的合成方法，具有如下优点(一)以2，2-二甲基-1，3-丙二醇作为3位酮基保护基，可以耐受强碱，有效提高 17位环氧化的收率，降低了工艺成本。(二)以2，2- 二甲基-1，3-丙二醇作为3位酮基保护基，以往文献后处理需要将 反应液稀释至大量的饱和碳酸氢钠溶液中，所以产生大量废水。本专利技术对其进行改进，在反 应结束后用碱调节反应液pH至碱性后再常规操作，解决废水问题，使其更适合工业生产。本专利技术是通过如下技术方案实现的以雌甾-4，9-二烯-3，17-二酮(I)为原料， 首先对3位酮基保护，制得中间体雌甾-5 (10)，9 (11) - 二烯-3，17-二酮-3，3-(2，2-二甲 基丙撑)缩酮(II)，再经过环氧化制得中间体17β-螺旋-1'，2'-环氧乙烷-5(10)， 9(11)-雌留二烯-3-酮-3，3-(2，2-二甲基丙撑)-缩酮(III)，再经过氰化开环制的中间 体17 α-氰甲基-17 β-羟基-5 (10)，9 (11)-雌甾二烯-3-酮-3，3-(2，2-二甲基丙撑)-缩 酮(IV)，最后经过脱保护制得17 α -氰甲基-17 β -羟基-13 β _甲基甾烧4，9_ 二烯-3-酮 (V)，即地诺孕素。其工艺路线表示如下 整个工艺包括如下步骤(一 )选择性3位酮基保护将2，2- 二甲基-1，3-丙二醇，乙酰氯和式I化合物 在有机溶剂中_50°C至_40°C反应，反应结束后先用碱调节pH至碱性，再进行常规操作制得 式II化合物。(二)17位环氧化将式II化合物在有机溶剂中存在碱催化的情况下与三甲基碘 化硫反应，制得式III化合物。(三)17位氰化开环将式III化合物在有机溶剂中与氰化钠反应，制得式IV化 合物。(四)3位脱保护基将式IV化合物在有机溶剂中与酸反应，制得式V化合物。步骤(一)中的碱可以选自氢氧化钠，氢氧化钾，三乙胺和吡啶等，优选三乙胺；反 应中有机溶剂可以使四氢呋喃，异丙醇和二甲基甲酰胺等，优选四氢呋喃和异丙醇。步骤(二)中的碱可以选自氢氧化钠，氢氧化钾，甲醇钠，乙醇钠和叔丁醇钾等，优 选叔丁醇钾和乙醇钠；反应中溶剂可以选自二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，丙酮，四氢呋喃等， 优选二甲基甲酰胺。步骤(三)中的有机溶剂可以选自乙醇，甲醇等；氰化钠优先选用溶液形式参与反应。步骤(四)中的有机溶剂可以选自丙酮；酸可以选自冰醋酸，高氯酸，盐酸等。 具体实施例方式本专利技术所要合成的17 α -氰甲基-17 β -羟基-13 β -甲基甾烷4，9_ 二烯_3_酮 (地诺孕素)可按下列步骤进行实施例11)雌甾-5(10)，9(11)-二烯-3，17-二酮-3，3-(2，2_二甲基丙撑)缩酮将2，2- 二甲基-1，3-丙二醇20. 8g投入500mL三颈瓶中，加入IOOmL异丙醇，搅 拌至溶解后，加入乙酰氯10mL，升温至35°C 40°C搅拌lOmin，降温至_40°C，将雌甾_4， 9- 二烯-3，17- 二酮8g溶于50mL THF中，约Ih内滴加至三颈瓶中，保持温度搅拌2h，滴加 三乙胺至反应液PH为碱性，抽滤，滤饼用少量THF洗涤，合并滤液，减压浓缩得棕红色油状 物，加入乙酸乙酯IOOmL,有机层分别用IOOmL水洗，IOOmL饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥 过夜，过滤。用乙酸乙酯石油醚=1 50和1 20柱层析纯化，得白色固体6. 5g，收率 61.2%。mp:135 137°C (文献 mp 139 140°C )。2)170-螺旋-1' ,2'-环氧乙烷_5(10)，9(11)-雌甾二烯-3-酮-3，3-(2，2-二 甲基丙撑)_缩酮将雌甾-5(10) ,9(11)-二烯 _3，17- 二酮 _3，3_ (2，2_ 二甲基丙撑)缩酮 6. Og 投入 250mL圆底烧瓶中，加入DMF50mL，室温下搅拌至溶解，加入三甲基碘化硫8. 5g，搅拌IOmin 后，加入叔丁醇钾6. 5g，继续搅拌2h，抽滤，滤液缓慢倒入搅拌着的250mL水中析出大量白 色固体，抽滤，滤饼用水洗涤，干燥，得白色固体5. 7g，收率90.7%。mp :118 119°C。IR 3442 (v_。H)，3032 — 2800 (v_CH)，1640 (vc = c)，1470 — 1436 ( δ CH2)， 1395-1323 ( δ CH3)，1197，1112 (vc_0)，1151，1139(vc_。_c)。3) 17 α -氰甲基-17 β -羟基 _5 (10) ,9(11)-雌甾二烯 _3_ 酮 _3，3_ (2，2_ 二甲基 丙撑)_缩酮将17β-螺旋-1' ,2'-环氧乙烷_5(10)，9(11)-雌甾二烯-3-酮-3，3-(2，2-二 甲基丙撑)_缩酮5. 5g投入250mL茄形瓶中，加入甲醇75mL，配成混悬液，将氰化钠5. 2g溶 于IOmL水中，加入到反应瓶中，升温至50°C搅拌4h，向反应液中加入80mL水中，放至室温， 抽滤，滤饼用大量水洗，干燥得白色固体5. 3g，收率90. 3%。mp :200_20rC分解。IR 3450. 5 (v_。H)，3000-2800 (vc_H)本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种地诺孕素的合成方法，其特征在于：以雌甾－４，９－二烯－３，１７－二酮（Ⅰ）为原料，首先对３位酮基保护，制得中间体雌甾－５（１０），９（１１）－二烯－３，１７－二酮－３，３－（２，２－二甲基丙撑）缩酮（Ⅱ），再经过环氧化制得中间体１７β－螺旋－１′，２′－环氧乙烷－５（１０），９（１１）－雌甾二烯－３－酮－３，３－（２，２－二甲基丙撑）－缩酮（Ⅲ），再经过氰化开环制的中间体１７α－氰甲基－１７β－羟基－５（１０），９（１１）－雌甾二烯－３－酮－３，３－（２，２－二甲基丙撑）－缩酮（Ⅳ），最后经过脱保护制得１７α－氰甲基－１７β－羟基－１３β－甲基甾烷４，９－二烯－３－酮（Ⅴ），即地诺孕素，其工艺路线如下：　　＊＊＊。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：王绍杰，陈博，薛明星，赵勇，
申请(专利权)人：沈阳药科大学，
类型：发明
国别省市：89[中国|沈阳]