【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
专利
本专利技术涉及核医学，并且特别是放射性标记的cldn18.2抗体缀合物的制备和应用。
技术介绍
1、在世界范围内，胃癌的发病率和死亡率分别排在第五位和第三位。在中国，胃癌的发病率排名第二。目前，作为靶向人表皮生长因子受体2(her2)的单克隆抗体的曲妥珠单抗(trastuzumab)是晚期胃癌一线治疗中唯一具有生存益处的药物。近年来，虽然靶向her2的新药(抗体-药物缀合物、双特异性抗体、小分子抑制剂等)喜报频传，但仍无法摆脱her2阳性胃癌患者比例低(仅10-12％)、大部分患者在一年内出现耐药性并且耐药性后缺乏精准和有效的靶向药物的尴尬局面。因此，探索胃癌治疗的新靶点是突破晚期胃癌治疗瓶颈的关键。
2、2016年的fast研究通过针对靶向cldn18.2的单克隆抗体imab362的一系列实验，验证了胃癌的“新星”靶点claudin18.2(claudin 18剪接变异体2，cldn18.2)。然而，到目前为止，还没有关于抗cldn18.2核素探针的报道发表。
3、利用现代分子成像技术全面、无创、实时和动态的特点，开发具有高特异性的分子探对cldn18.2的诊断具有重要意义。因此，对新型抗cldn18.2核素探针和治疗药物存在重大需求。
技术实现思路
1、在整个本公开中，冠词“一(a/an)”和“所述(the)”在本文中用于指一个(种)或多于一个(种)(即，至少一个(种))所述冠词的语法对象。举例来说，“一抗体”意指一种抗体或多于一种抗体。p>
2、在一个方面，本公开提供了一种抗cldn18.2抗体缀合物，其包含与放射性核素缀合的抗cldn18.2抗体或其抗原结合片段，其中所述放射性核素包含治疗性放射性核素或诊断性放射性核素。
3、在一些实施例中，所述治疗性放射性核素选自由以下组成的群组：111in、111min、177lu、212bi、213bi、211at、62cu、64cu、67cu、90y、125i、131i、32p、33p、47sc、111ag、67ga、142pr、153sm、161tb、166dy、166ho、186re、188re、189re、212pb、223ra、225ac、59fe、75se、77as、89sr、99mo、105rh、109pd、143pr、149pm、169er、194ir、198au、199au、199au和211pb。
4、在一些实施例中，所述诊断性放射性核素选自由以下组成的群组：18f、32p、33p、45ti、47sc、52fe、59fe、62cu、64cu、67cu、67ga、68ga、75sc、77as、86y、90y、89sr、89zr、94tc、94tc、99mtc、99mo、105pd、105rh、111ag、111ln、123l、124l、125l、131l、142pr、143pr、149pm、153sm、154"1581gd、161tb、166dy、166ho、169er、175lu、177lu、186re、188re、189re、194lr、198au、199au、211at、211pb、212bi、212pb、213bi、223ra和225ac。
5、在一些实施例中，所述诊断性放射性核素可通过正电子发射断层扫描(pet)或单光子发射计算机断层扫描(spect)检测。
6、在一些实施例中，所述放射性核素选自由以下组成的群组：64cu、67cu、89zr、124i、86y、90y、111in、123/131i、177lu、11c、14c、41ca、67ga、68ga、13n、15o、44sc、18f、99mtc和90mtc。
7、在一些实施例中，所述放射性核素是124i或123i或131i。
8、在一些实施例中，所述放射性核素是64cu、67cu或89zr。
9、在一些实施例中，所述64cu、67cu或89zr经由螯合剂标记至所述抗体或其抗原结合片段。
10、在一些实施例中，所述螯合剂包含三个或更多个用于螯合的原子，其中每个原子选自由氮、硫、氧和磷组成的群组。
11、在一些实施例中，所述螯合剂包含dfo(去铁胺)、dota(1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸)、dtpa(nr-二亚乙基三胺五乙酸)、nota(1,4,7-三氮杂环壬烷-1,4,7-乙酸)、1,4,7,10-四氮杂环十三烷-n,n',n",n'"-四乙酸(本文缩写为trita)；1,4,8,11-四氮杂环十四烷-n,n',n",n'"-四乙酸(本文缩写为teta)；和1,5,9,13-四氮杂环十六烷-n,n',n",n'"-四乙酸(本文缩写为heta)、乙二胺四乙酸(本文缩写为edta)或二亚乙基三胺五乙酸(dtpa)。
12、在一些实施例中，所述放射性核素是64cu或67cu并且所述螯合剂包含teta、nota、noda或nodga，或者其中所述放射性核素是89zr并且所述螯合剂包含dfo。
13、在一些实施例中，所述抗cldn18.2抗体或其抗原结合片段包含重链hcdr1、hcdr2和hcdr3和/或轻链lcdr1、lcdr2和lcdr3序列，其中：
14、所述hcdr1序列包含gynmn(seq id no:1)或tyfigvg(seq id no:13)，或其至少80％序列同一性的同源序列；
15、所述hcdr2序列包含x1idpyyx2x3tx4ynqkfx5g(seq id no:32)，或hiwwndnkyyntalks(seq id no:15)，或其至少80％序列同一性的同源序列；
16、所述hcdr3序列包含x6x7x8gnafdy(seq id no:33)或mgsgawfty(seq id no:17)，或其至少80％序列同一性的同源序列；
17、所述lcdr1序列包含kssqx9lx10nx11gnx12knylt(seq id no:34)或其至少80％序列同一性的同源序列；
18、所述lcdr2序列包含wastrx13s(seq id no:35)或其至少80％序列同一性的同源序列；
19、所述lcdr3序列包含qndyx14x15px16t(seq id no:36)或其至少80％序列同一性的同源序列；
20、其中x1是n或y或h，x2是g或v，x3是a或g或t，x4是r或t或s，x5是k或r，x6是s或m，x7是y或f，x8是y或h，x9是s或n，x10是l或f，x11是s或n，x12是q或l，x13是e或k，x14是s或y，x15是f或y，并且x16是f或l。
21、在一些实施例中，所述抗cldn18.2抗体或其抗原结合片段包含：
22、重链可变区包含了包含seq id no:1序列的hcdr1、包含seq id no:3序列的hcdr2和包含seq i本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种抗CLDN18.2抗体缀合物，其包含与放射性核素缀合的抗CLDN18.2抗体或其抗原结合片段，其中所述放射性核素包含治疗性放射性核素或诊断性放射性核素。
2.所述抗CLDN18.2抗体缀合物，其中所述治疗性放射性核素选自由以下组成的群组：111In、111mIn、177Lu、212Bi、213Bi、211At、62Cu、64Cu、67Cu、90Y、125I、131I、32P、33P、47Sc、111Ag、67Ga、142Pr、153Sm、161Tb、166Dy、166Ho、186Re、188Re、189Re、212Pb、223Ra、225Ac、59Fe、75Se、77As、89Sr、99Mo、105Rh、109Pd、143Pr、149Pm、169Er、194Ir、198Au、199Au、199Au和211Pb。
3.所述抗CLDN18.2抗体缀合物，其中所述诊断性放射性核素选自由以下组成的群组：18F、32P、33P、45Ti、47Sc、52Fe、59Fe、62Cu、64Cu、67Cu、67Ga、68Ga、75Sc、77As、86Y、90Y、89S
4.所述抗CLDN18.2抗体缀合物，其中所述诊断性放射性核素可通过正电子发射断层扫描(PET)或单光子发射计算机断层扫描(SPECT)检测。
5.所述抗CLDN18.2抗体缀合物，其中所述放射性核素选自由以下组成的群组：64Cu、67Cu、89Zr、124I、86Y、90Y、111In、123/131I、177Lu、11C、14C、41Ca、67Ga、68Ga、13N、15O、44Sc、18F、99mTc和90mTc。
6.根据权利要求2所述的抗CLDN18.2抗体缀合物，其中所述放射性核素是124I或123I或131I。
7.根据权利要求2所述的抗CLDN18.2抗体缀合物，其中所述放射性核素是64Cu、67Cu或89Zr。
8.根据权利要求6所述的抗CLDN18.2抗体缀合物，其中所述64Cu、67Cu或89Zr经由螯合剂与所述抗体或其抗原结合片段标记。
9.根据权利要求7所述的抗CLDN18.2抗体缀合物，其中所述螯合剂包含三个或更多个用于螯合的原子，其中每个原子选自由氮、硫、氧和磷组成的群组。
10.根据权利要求9所述的抗CLDN18.2抗体缀合物，其中所述螯合剂包含DFO(去铁胺)、DOTA(1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸)、DTPA(NR-二亚乙基三胺五乙酸)、NOTA(1,4,7-三氮杂环壬烷-1,4,7-乙酸)、1,4,7,10-四氮杂环十三烷-N,N',N",N'"-四乙酸(本文缩写为TRITA)；1,4,8,11-四氮杂环十四烷-N,N',N",N'"-四乙酸(本文缩写为TETA)；和
11.根据权利要求10所述的抗体缀合物，其中所述放射性核素是64Cu或67Cu并且所述螯合剂包含TETA、NOTA、NODA或NODGA，或者其中所述放射性核素是89Zr并且所述螯合剂包含DFO。
12.根据前述权利要求中任一权利要求所述的抗体缀合物，其中所述抗CLDN18.2抗体或其抗原结合片段包含重链HCDR1、HCDR2和HCDR3和/或轻链LCDR1、LCDR2和LCDR3序列，其中：
13.根据前述权利要求中任一权利要求所述的抗体缀合物，其中所述抗CLDN18.2抗体或其抗原结合片段包含：
14.根据前述权利要求中任一权利要求所述的抗体缀合物，其中所述重链可变区进一步包含重链HFR1、HFR2、HFR3和HFR4中的一者或多者，并且/或者所述轻链可变区进一步包含轻链LFR1、LFR2、LFR3和LFR4中的一者或多者，其中：
15.根据权利要求14所述的抗体缀合物，其中：
16.根据前述权利要求中任一权利要求所述的抗体缀合物，其中所述重链可变区包含选自由以下组成的群组的序列：SEQ ID NO:25、SEQ ID NO:27、SEQ ID NO:29、SEQ ID NO:SEQ ID NO:37、SEQ ID NO:...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种抗cldn18.2抗体缀合物，其包含与放射性核素缀合的抗cldn18.2抗体或其抗原结合片段，其中所述放射性核素包含治疗性放射性核素或诊断性放射性核素。
2.所述抗cldn18.2抗体缀合物，其中所述治疗性放射性核素选自由以下组成的群组：111in、111min、177lu、212bi、213bi、211at、62cu、64cu、67cu、90y、125i、131i、32p、33p、47sc、111ag、67ga、142pr、153sm、161tb、166dy、166ho、186re、188re、189re、212pb、223ra、225ac、59fe、75se、77as、89sr、99mo、105rh、109pd、143pr、149pm、169er、194ir、198au、199au、199au和211pb。
3.所述抗cldn18.2抗体缀合物，其中所述诊断性放射性核素选自由以下组成的群组：18f、32p、33p、45ti、47sc、52fe、59fe、62cu、64cu、67cu、67ga、68ga、75sc、77as、86y、90y、89sr、89zr、94tc、94tc、99mtc、99mo、105pd、105rh、111ag、111ln、123l、124l、125l、131l、142pr、143pr、149pm、153sm、154"1581gd、161tb、166dy、166ho、169er、175lu、177lu、186re、188re、189re、194lr、198au、199au、211at、211pb、212bi、212pb、213bi、223ra和225ac。
4.所述抗cldn18.2抗体缀合物，其中所述诊断性放射性核素可通过正电子发射断层扫描(pet)或单光子发射计算机断层扫描(spect)检测。
5.所述抗cldn18.2抗体缀合物，其中所述放射性核素选自由以下组成的群组：64cu、67cu、89zr、124i、86y、90y、111in、123/131i、177lu、11c、14c、41ca、67ga、68ga、13n、15o、44sc、18f、99mtc和90mtc。
6.根据权利要求2所述的抗cldn18.2抗体缀合物，其中所述放射性核素是124i或123i或131i。
7.根据权利要求2所述的抗cldn18.2抗体缀合物，其中所述放射性核素是64cu、67cu或89zr。
8.根据权利要求6所述的抗cldn18.2抗体缀合物，其中所述64cu、67cu或89zr经由螯合剂与所述抗体或其抗原结合片段标记。
9.根据权利要求7所述的抗cldn18.2抗体缀合物，其中所述螯合剂包含三个或更多个用于螯合的原子，其中每个原子选自由氮、硫、氧和磷组成的群组。
10.根据权利要求9所述的抗cldn18.2抗体缀合物，其中所述螯合剂包含dfo(去铁胺)、dota(1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸)、dtpa(nr-二亚乙基三胺五乙酸)、nota(1,4,7-三氮杂环壬烷-1,4,7-乙酸)、1,4,7,10-四氮杂环十三烷-n,n',n",n'"-四乙酸(本文缩写为trita)；1,4,8,11-四氮杂环十四烷-n,n',n",n'"-四乙酸(本文缩写为teta)；和
11.根据权利要求10所述的抗体缀合物，其中所述放射性核素是64cu或67cu并且所述螯合剂包含teta、nota、noda或nodga，或者其中所述放射性核素是89zr并且所述螯合剂包含dfo。
12.根据前述权利要求中任一权利要求所述的抗体缀合物，其中所述抗cldn18.2抗体或其抗原结合片段包含重链hcdr1、hcdr2和hcdr3和/或轻链lcdr1、lcdr2和lcdr3序列，其中：
13.根据前述权利要求中任一权利要求所述的抗体缀合物，其中所述抗cldn18.2抗体或其抗原结合片段包含：
14.根据前述权利要求中任一权利要求所述的抗体缀合物，其中所述重链可变区进一步包含重链hfr1、hfr2、hfr3和hfr4中的一者或多者，并且/或者所述轻链可变区进一步包含轻链lfr1、lfr2、lfr3和lfr4中的一者或多者，其中：
15.根据权利要求14所述的抗体缀合物，其中：
16.根据前述权利要求中任一权利要求所述的抗体缀合物，其中所述重链可变区包含选自由以下组成的群组的序列：seq id no:25、seq id no:27、seq id no:29、seq id no:seq id no:37、seq id no:39、seq id no:41、seq id no:43、seq id no:45和seq id no:47，并且它们具有至少80％序列同一性但仍保留与cldn18.2的特异性结合亲和力的同源序列。
17.根据前述权利要求中任一权利要求所述的抗体缀合物，其中所述轻链可变区包含选自由以下组成的群组的序列：seq id no:26、seq id no:28、seq id no:38、seq id no:40、seq id no:42、seq id no:44、seq id no:46、seq id no:48，并且它们具有至少80％序列同一性但仍保留与cldn18.2的特异性结合亲和力的同源序列。
18.根据前述权利要求中任一权利要求所述的抗体缀合物，其中：
19.根据前述权利要求中任一权利要求所述的抗体缀合物，所述抗cldn18.2抗体或其抗原结合片段进一步包含一个或多个氨基酸残基取代或修饰，但仍保留与人cldn18.2的特异性结合亲和力。
20.根据权利要求19所述的抗体缀合物，其中所述取代或修饰中的至少一者在所述cdr序列的一个或多个中，和/或在所述vh或vl序列的非cdr区的一个或多个中。
21.根据权利要求12至20中任一权利要求所述的抗体缀合物，其中所述抗cldn18.2抗体或其抗原结合片段进一步包含免疫球蛋白恒定区、任选地人ig的恒定区或任选地人igg的恒定区。
22.根据权利要求21所述的抗体缀合物，其中所述恒定区包含人igg1、igg2、igg3或igg4的恒定区。
23.根据权...
【专利技术属性】
技术研发人员：钱雪明，朱华，滕菲，李红俊，杨志，顾怡，丁缙，王风，
申请(专利权)人：苏州创胜医药集团有限公司，
类型：发明
国别省市：
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