【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
1、脂质纳米粒子(lnp)是生物活性化合物(诸如治疗性核酸、蛋白质以及肽)的有效药物递送系统，这些物质以其他方式为细胞不可渗透的。为了有效，必须将包括诸如体外转录信使rna(mrna)等大核酸分子以及与信使rna或基因相互作用的较小多核苷酸的基于核酸的药物递送至适当的细胞区室。举例来说，诸如双链rna分子(dsrna)等双链核酸(包括例如sirna)的理化特性使得它们对细胞来说是不可渗透的。在被递送至适当的区室中后，sirna通过称为rna干扰(rnai)的高度保守的调控机制阻断基因表达。通常，sirna的尺寸较大，分子量在12-17kda范围内并且因其磷酸骨架具有多达50个负电荷而为高度阴离子性的。此外，两个互补rna链产生刚性螺旋。这些特征促成了sirna的不良“药物样”特性。当静脉内施用时，sirna从身体快速分泌，典型半衰期在仅10分钟范围内。另外，sirna通过存在于血液和其他流体中或组织中的核酸酶快速降解，并且已显示在体外和体内刺激强免疫反应。参见例如robbins等,oligonucleotides 19:89-102,2009。mrna分子具有类似的不可渗透性、易碎性以及免疫原性的问题。参见国际专利申请公布号wo2016/118697。
2、脂质纳米粒子制剂在体内具有改善的核酸递送。举例来说，此类制剂可使实现体内靶标敲低所必需的sirna剂量显著降低。参见zimmermann等,nature 441:111-114,2006。通常，此类脂质纳米粒子药物递送系统为多组分制剂，所述多组分制剂包
3、已努力改善脂质纳米粒子制剂的递送功效。许多此类努力以开发更适当的阳离子脂质为目标。参见例如akinc等,nature biotechnology26:561-569,2008；love等,proc.natl.acad.sci.usa 107:1864-1869,2010；baigude等,journal of controlledrelease 107:276-287,2005；semple等,nature biotechnology 28:172-176,2010。另外，已将peg脂质peg2000-c-dma用于lnp制剂中，lnp制剂已在如肿瘤学、疫苗、抗病毒剂以及代谢疾病等应用中进入人类临床试验。已开发这些lnp制剂以递送治疗性有效负荷，包括但不限于寡核苷酸，诸如质粒dna、sirna、mrna以及自复制rna。尽管已作出这些努力，但是仍存在对含有脂质纳米粒子的制剂的需要，所述含有脂质纳米粒子的制剂在施用后提供更高效能并且允许施用更低剂量的核酸，诸如mrna和sirna。举例来说，对具有例如对在脂质纳米粒子制剂中使用来说独特的或改善的特性的额外peg脂质存在需要。
技术实现思路
1、因此，本文提供了一种式(i)化合物：
2、
3、或其盐，其中：
4、r1为h、(c1-c6)烷基或(c1-c6)烷酰基；
5、n为约10至约150范围内的整数；并且
6、l不存在且x为-c(＝o)nr2r3；或
7、l为(c1-c6)烷基并且x选自由以下组成的组：-n(r4)c(＝o)ch(r2)(r3)、-och(r2)(r3)、-c(＝o)och2ch(r2)(r3)、
8、-n(r4)c(＝o)n(r2)(r3)以及-so2n(r2)(r3)；
9、r2为(c10-c20)烷基；
10、r3为(c10-c20)烷基；并且
11、r4为h或(c1-c6)烷基。
12、此化合物可用作可用于例如递送治疗剂(诸如sirna和mrna)的脂质纳米粒子的组分。
13、本文还提供了脂质纳米粒子和包含脂质纳米粒子的药物组合物。所述脂质纳米粒子和药物组合物尤其可用于向患者(例如人)或向细胞递送核酸。
14、本专利技术还提供了一种包含本专利技术的脂质纳米粒子以及药学上可接受的载体的药物组合物。
15、本专利技术还提供了一种用于将核酸递送至细胞的方法，所述方法包括使所述细胞与本专利技术的脂质纳米粒子接触。更总体上说，本专利技术提供了在体内或体外向活细胞施用核酸的方法。
16、本专利技术还提供了一种用于治疗以功能蛋白缺陷为特征(例如由遗传缺陷引起)的疾病的方法，所述方法包括：向患有所述疾病的受试者施用本专利技术的脂质纳米粒子，其中核酸分子为编码所述功能蛋白或与所述功能蛋白具有相同生物活性的蛋白质的mrna。
17、本专利技术还提供了一种用于治疗以多肽过表达为特征的疾病的方法，所述方法包括向患有所述疾病的受试者施用本专利技术的脂质纳米粒子，其中核酸分子为靶向所述过表达多肽的表达的sirna。
18、本专利技术还提供了一种本专利技术的脂质纳米粒子，所述脂质纳米粒子用于治疗性或预防性地治疗以功能蛋白缺陷为特征(例如由遗传缺陷引起)的疾病。
19、本专利技术还提供了一种本专利技术的脂质纳米粒子，所述脂质纳米粒子用于治疗性或预防性地治疗以多肽过表达为特征的疾病。
20、本专利技术还提供了一种用于治疗动物的疾病或病症的方法，所述方法包括向所述动物施用治疗有效量的本专利技术的脂质纳米粒子。
21、本专利技术还提供了本文所公开的可用于制备本专利技术的脂质纳米粒子的方法和中间物。
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1.一种式(I)化合物：
2.如权利要求1所述的化合物，其中L不存在并且X为-C(＝O)NR2R3。
3.如权利要求1所述的化合物，其中L为(C1-C6)烷基并且X为-N(R4)C(＝O)CH(R2)(R3)。
4.如权利要求1所述的化合物，其中L为(C1-C6)烷基并且X为-OCH(R2)(R3)。
5.如权利要求1所述的化合物，其中L为(C1-C6)烷基并且X为-C(＝O)OCH2CH(R2)(R3)。
6.如权利要求1所述的化合物，其中L为(C1-C6)烷基并且X为-N(R4)C(＝O)N(R2)(R3)。
7.如权利要求1所述的化合物，其中L为(C1-C6)烷基并且X为-SO2N(R2)(R3)。
8.如权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中R1为H。
9.如权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中R1为(C1-C6)烷基。
10.如权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中R1为甲基。
11.如权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中R1为(C1-C6
12.如权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中R1为CH3C(＝O)-。
13.如权利要求1-12中任一项所述的化合物，其中n为约20至约100范围内的整数。
14.如权利要求1-12中任一项所述的化合物，其中n为约20至约70范围内的整数。
15.如权利要求1-12中任一项所述的化合物，其中n为约20至约60范围内的整数。
16.如权利要求1-12中任一项所述的化合物，其中n为约20至约50范围内的整数。
17.如权利要求1-12中任一项所述的化合物，其中n为约30至约100范围内的整数。
18.如权利要求1-12中任一项所述的化合物，其中n为约40至约100范围内的整数。
19.如权利要求1-12中任一项所述的化合物，其中n为约40至约60范围内的整数。
20.如权利要求1-12中任一项所述的化合物，其中n为约40至约50范围内的整数。
21.如权利要求1-12中任一项所述的化合物，其中n为约44至约46范围内的整数。
22.如权利要求1-21中任一项所述的化合物，其中R2为C11-烷基、C12-烷基、C13-烷基、C14-烷基、C15-烷基、C16-烷基、C17-烷基、C18-烷基、C19-烷基或C20-烷基。
23.如权利要求1-21中任一项所述的化合物，其中R2为C12-烷基、C13-烷基、C14-烷基、C15-烷基、C16-烷基、C17-烷基或C18-烷基。
24.如权利要求1-21中任一项所述的化合物，其中R2为C12-烷基、C14-烷基或C16-烷基。
25.如权利要求1-21中任一项所述的化合物，其中R2为C14-烷基。
26.如权利要求1-25中任一项所述的化合物，其中R3为C11-烷基、C12-烷基、C13-烷基、C14-烷基、C15-烷基、C16-烷基、C17-烷基、C18-烷基、C19-烷基或C20-烷基。
27.如权利要求1-25中任一项所述的化合物，其中R3为C12-烷基、C13-烷基、C14-烷基、C15-烷基、C16-烷基、C17-烷基或C18-烷基。
28.如权利要求1-25中任一项所述的化合物，其中R3为C12-烷基、C14-烷基或C16-烷基。
29.如权利要求1-25中任一项所述的化合物，其中R3为C14-烷基。
30.如权利要求1-29中任一项所述的化合物，其中R4为H。
31.如权利要求1-29中任一项所述的化合物，其中R4为(C1-C6)烷基。
32.如权利要求1-29中任一项所述的化合物，其中R4为甲基。
33.如权利要求1所述的化合物，所述化合物选自：
34.一种药物组合物，所述药物组合物包含如权利要求1-33中任一项所述的化合物或其盐以及药学上可接受的载体。
35.一种脂质纳米粒子，所述脂质纳米粒子包含如权利要求1-33中任一项所述的化合物或其盐。
36.如权利要求35所述的脂质纳米粒子，所述脂质纳米粒子还包含阳离子脂质、非阳离子脂质(例如磷脂，例如DSPC)、胆固醇以及治疗剂。
37.如权利要求36所述的脂质纳米粒子，其中所述阳离子脂质选自：3-(((6Z,9Z,28Z,31Z)-三十七碳-6,9,28,31-四烯-19-基)氧基)-N,N-二甲基丙-1-胺；4-(二甲基...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种式(i)化合物：
2.如权利要求1所述的化合物，其中l不存在并且x为-c(＝o)nr2r3。
3.如权利要求1所述的化合物，其中l为(c1-c6)烷基并且x为-n(r4)c(＝o)ch(r2)(r3)。
4.如权利要求1所述的化合物，其中l为(c1-c6)烷基并且x为-och(r2)(r3)。
5.如权利要求1所述的化合物，其中l为(c1-c6)烷基并且x为-c(＝o)och2ch(r2)(r3)。
6.如权利要求1所述的化合物，其中l为(c1-c6)烷基并且x为-n(r4)c(＝o)n(r2)(r3)。
7.如权利要求1所述的化合物，其中l为(c1-c6)烷基并且x为-so2n(r2)(r3)。
8.如权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中r1为h。
9.如权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中r1为(c1-c6)烷基。
10.如权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中r1为甲基。
11.如权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中r1为(c1-c6)烷酰基。
12.如权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中r1为ch3c(＝o)-。
13.如权利要求1-12中任一项所述的化合物，其中n为约20至约100范围内的整数。
14.如权利要求1-12中任一项所述的化合物，其中n为约20至约70范围内的整数。
15.如权利要求1-12中任一项所述的化合物，其中n为约20至约60范围内的整数。
16.如权利要求1-12中任一项所述的化合物，其中n为约20至约50范围内的整数。
17.如权利要求1-12中任一项所述的化合物，其中n为约30至约100范围内的整数。
18.如权利要求1-12中任一项所述的化合物，其中n为约40至约100范围内的整数。
19.如权利要求1-12中任一项所述的化合物，其中n为约40至约60范围内的整数。
20.如权利要求1-12中任一项所述的化合物，其中n为约40至约50范围内的整数。
21.如权利要求1-12中任一项所述的化合物，其中n为约44至约46范围内的整数。
22.如权利要求1-21中任一项所述的化合物，其中r2为c11-烷基、c12-烷基、c13-烷基、c14-烷基、c15-烷基、c16-烷基、c17-烷基、c18-烷基、c19-烷基或c20-烷基。
23.如权利要求1-21中任一项所述的化合物，其中r2为c12-烷基、c13-烷基、c14-烷基、c15-烷基、c16-烷基、c17-烷基或c18-烷基。
24.如权利要求1-21中任一项所述的化合物，其中r2为c12-烷基、c14-烷基或c16-烷基。
25.如权利要求1-21中任一项所述的化合物，其中r2为c14-烷基。
26.如权利要求1-25中任一项所述的化合物，其中r3为c11-烷基、c12-烷基、c13-烷基、c14-烷基、c15-烷基、c16-烷基、c17-烷基、c18-烷基、c19-烷基或c20-烷基。
27.如权利要求1-25中任一项所述的化合物，其中r3为c12-烷基、c13-烷基、c14-烷基、c15-烷基、c16-烷基、c17-烷基或c18-烷基。
28.如权利要求1-25中任一项所述的化合物，其中r3为c12-烷基、c14-烷基或c16-烷基。
29.如权利要求1-25中任一项所述的化合物，其中r3为c14-烷基。
30.如权利要求1-29中任一项所述的化合物，其中r4为h。
31.如权利要求1-29中任一项所述的化合物，其中r4为(c1-c6)烷基。
32.如权利要求1-29中任一项所述的化合物，其中r4为甲基。
33.如权利要求1所述的化合物，所述化合物选自：
34.一种药物组合物，所述药物组合物包含如权利要求1-33中任一项所述的化合物或其盐以及药学上可接受的载体。
35.一种脂质纳米粒子，所述脂质纳米粒子包含如权利要求1-33中任一项所述的化合物或其盐。
36.如权利要求35所述的脂质纳米粒子，所述脂质纳米粒子还包含阳离子脂质、非阳离子脂质(例如磷脂，例如dspc)、胆固醇以及治疗剂。
37.如权利要求36所述的脂质纳米粒子，其中所述阳离子脂质选自：3-(((6z,9z,28z,31z)-三十七碳-6,9,28,31-四烯-19-基)氧基)-n,n-二甲基丙-1-胺；4-(二甲基氨基)丁酸(6z,9z,28z,31z)-三十七碳-6,9,28,31-四烯-19-基酯；5-(二甲基氨基)戊酸(6z,16z)-12-((z)-癸-4-烯-1-基)二十二碳-6,16-二烯-11-基酯；6-(二甲基氨基)己酸(6z,16z)-12-((z)-癸-4-烯-1-基)二十二碳-6,16-二烯-11-基酯；n,n-二甲基-4-(三(((z)-癸...
【专利技术属性】
技术研发人员：詹姆斯·海斯，理查德·J·霍兰德，林荞梦，艾伦·D·马丁，马克·伍德，张文煊，
申请(专利权)人：盖纳万科学有限公司，
类型：发明
国别省市：
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