用于治疗肝纤维化的结合物和方法技术

本文提供了某些核酸(例如双链siRNA分子)，以及包含靶向部分、双链siRNA和任选的连接基团的结合物。某些实施方案还提供了可用于制备所述结合物的合成方法。所述结合物可用于治疗某些疾病，例如肝纤维化，例如在NASH或ASH的情况下。的情况下。的情况下。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗肝纤维化的结合物和方法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本专利申请要求2019年12月6日提交的美国申请序列号62/944,963的优先权权益，所述申请以引用的方式并入本文中。

技术介绍

[0003]肝纤维化是由肝脏中异常大量瘢痕组织的形成引起的。当肝脏试图修复和替换受损细胞时，就会发生肝纤维化。各种病症和药物会损害肝脏并导致纤维化。
[0004]非酒精性脂肪肝病(NAFLD)是一种甘油三酯在肝脏中积聚的病况。非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是一种类型的NAFLD。NASH与炎症变化和肝细胞损伤有关。NASH是肝病的主要原因，且通常会进展为肝纤维化、肝硬化和肝细胞癌(HCC)。非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和酒精性脂肪性肝炎(ASH)具有类似的发病机制和组织病理学，但病因学和流行病学不同。NASH和ASH是非酒精性脂肪肝病(NAFLD)和酒精性脂肪肝病(AFLD)的晚期阶段。酒精性脂肪性肝炎(ASH)是一种慢性进行性肝病，其特征为由过度长期饮酒引起的肝纤维化以及可能的肝组织坏死。女性更容易患上所述疾病，因为女性的酒精代谢低于男性。
[0005]肝纤维化是肝功能障碍的重要潜在原因，并预测死亡率。进展为肝硬化和HCC会导致最终肝功能衰竭，且因此需要进行肝移植。目前美国NASH相关纤维化(F2和以后)的患病率约为380万患者。医生典型地建议减肥以治疗NAFLD和NASH。虽然减肥可以减少肝脏中的脂肪、炎症和纤维化，但目前还没有药物被批准用于治疗NAFLD和NASH。具体来说，没有药物被批准用于治疗肝纤维化。(Clin Liver Dis.2008年11月；12(4):733
‑
46，N Engl J Med.2017年11月23日；377(21):2063
‑
2072，J Hepatol.2017年12月；67(6):1265
‑
127)。因此，需要新的治疗选择来治疗肝纤维化，例如在NASH或ASH的情况下。
[0006]专利技术概述
[0007]因此，某些实施方案提供了式(I)化合物：
[0008][0009]其中：
[0010]R
1 a为靶向配体；
[0011]L1不存在或为连接基团；
[0012]L2不存在或为连接基团；
[0013]R2为选自本文所述的siRNA的siRNA分子，例如选自siRNA 1
–
siRNA 119中的任一个的siRNA；
[0014]环A不存在、为3
‑
20元环烷基、5
‑
20元芳基、5
‑
20元杂芳基或3
‑
20元杂环烷基；
[0015]每个R
A
独立地选自由以下组成的组：氢、羟基、CN、F、Cl、Br、I、
‑
C1‑2烷基
‑
OR
B
、C1‑
10
烷基、C2‑
10
烯基和C2‑
10
炔基；其中所述C1‑
10
烷基、C2‑
10
烯基和C2‑
10
炔基任选地被一个或多个独立地选自卤基、羟基和C1‑3烷氧基的基团取代；
[0016]R
B
为氢或保护基；且
[0017]n为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
[0018]或其盐。
[0019]在某些实施方案中，R1为
–
C(H)
(3
‑
p)
(L3‑
糖)
p
；
[0020]其中每个L3独立地为连接基团；
[0021]p为1、2或3；且
[0022]糖为单糖或二糖
[0023]或其盐。
[0024]在某些实施方案中，糖为：
[0025][0026]其中：
[0027]X为NR3，且Y选自
‑
(C＝O)R4、
‑
SO2R5和
‑
(C＝O)NR6R7；或X为
‑
(C＝O)
‑
且Y为NR8R9；
[0028]R3为氢或(C1‑
C4)烷基；
[0029]R4、R5、R6、R7、R8和R9各自独立地选自由以下组成的组：氢、(C1‑
C8)烷基、(C1‑
C8)卤烷基、(C1‑
C8)烷氧基和(C3‑
C6)环烷基，所述环烷基任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的基团取代：卤基、(C1‑
C4)烷基、(C1‑
C4)卤烷基、(C1‑
C4)烷氧基和(C1‑
C4)卤烷氧基；
[0030]R
10
为
‑
OH、
‑
NR8R9或
–
F；且
[0031]R
11
为
‑
OH、
‑
NR8R9、
‑
F或5元杂环，所述5元杂环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的基团取代：卤基、羟基、羧基、氨基、(C1‑
C4)烷基、(C1‑
C4)卤烷基、(C1‑
C4)烷氧基和(C1‑
C4)卤烷氧基；
[0032]或其盐。
[0033]在某些实施方案中，糖选自由以下组成的组：
[0034][0035]或其盐。
[0036]在某些实施方案中，糖为：
[0037][0038]或其盐。
[0039]在某些实施方案中，式I化合物选自由以下组成的组：
[0040][0041][0042][0043]和其药学上可接受的盐。
[0044]在某些实施方案中，式(I)化合物为：
[0045][0046]或其药学上可接受的盐，其中所描绘的siRNA选自siRNA 1
–
siRNA 119中的任一个。
[0047]在某些实施方案中，siRNA序列包含化学修饰的核苷酸。
[0048]在某些实施方案中，siRNA包含至少一个2
’
Ome修饰或2
’
F修饰。
[0049]在某些实施方案中，siRNA包含至少一个2
’
Ome修饰和至少一个2
’
F修饰。
[0050]在某些实施方案中，siRNA包含至少一个2
’
Ome修饰和至少一个2
’
F修饰。
[0051]某些实施方案提供了治疗肝纤维化的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的本文所述的化合物。
[0052]某些实施方案提供了治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的本文所述的化合物。
[0053]某些实施方本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式(I)化合物：其中：R
1 a为靶向配体；L1不存在或为连接基团；L2不存在或为连接基团；R2为选自siRNA 1
–
siRNA 119中的任一个的siRNA分子；环A不存在、为3
‑
20元环烷基、5
‑
20元芳基、5
‑
20元杂芳基或3
‑
20元杂环烷基；每个R
A
独立地选自由以下组成的组：氢、羟基、CN、F、Cl、Br、I、
‑
C1‑2烷基
‑
OR
B
、C1‑
10
烷基、C2‑
10
烯基和C2‑
10
炔基；其中所述C1‑
10
烷基、C2‑
10
烯基和C2‑
10
炔基任选地被一个或多个独立地选自卤基、羟基和C1‑3烷氧基的基团取代；R
B
为氢或保护基；且n为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；或其盐。2.如权利要求1所述的化合物，其中R1为
–
C(H)
(3
‑
p)(L3‑
糖)
p
；其中每个L3独立地为连接基团；p为1、2或3；且糖为单糖或二糖或其盐。3.如权利要求2所述的化合物，其中所述糖为：其中：X为NR3，且Y选自
‑
(C＝O)R4、
‑
SO2R5和
‑
(C＝O)NR6R7；或X为
‑
(C＝O)
‑
且Y为NR8R9；R3为氢或(C1‑
C4)烷基；R4、R5、R6、R7、R8和R9各自独立地选自由以下组成的组：氢、(C1‑
C8)烷基、(C1‑
C8)卤烷基、(C1‑
C8)烷氧基和(C3‑
C6)环烷基，所述环烷基任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的基团取代：卤基、(C1‑
C4)烷基、(C1‑
C4)卤烷基、(C1‑
C4)烷氧基和(C1‑
C4)卤烷氧基；R
10
为
‑
OH、
‑
NR8R9或
–
F；且R
11
为
‑
OH、
‑
NR8R9、
‑
F或5元杂环，所述5元杂环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的基团取代：卤...

【专利技术属性】
技术研发人员：詹姆斯，
申请(专利权)人：盖纳万科学有限公司，
类型：发明
国别省市：