本申请公开了一种地塞米松中间体的制备方法，至少包括以下步骤：对含有化合物16α‑甲基‑9β,11β‑环氧‑21‑羟基孕甾‑21‑醋酸酯‑1,4,16‑三烯‑3,20‑二酮的原料进行格氏反应，得到反应物I；对所述反应物I在氧化气氛的作用下进行氧化反应，得到反应物II；对所述反应物II在还原试剂的作用下进行还原反应，得到地塞米松中间体。本申请采用氧化气氛作为氧化剂进行地塞米松中间体的制备，避免了传统工艺中有机过氧酸的使用，显著降低了工艺过程危险性以及生产成本，并且反应过程简单易操作，具有很好的工业化应用前景。
【技术实现步骤摘要】
本申请涉及一种地塞米松中间体的制备方法，属于医药制备领域。
技术介绍
1、地塞米松是一种合成的糖皮质激素，具有抗炎、抗过敏和免疫抑制的作用。地塞米松常用于治疗各种炎症和免疫相关的疾病，如哮喘、风湿性关节炎、皮肤炎症、过敏反应等，可以减轻炎症引起的症状，抑制免疫系统的反应，并帮助控制过敏反应。
2、16α-甲基-9β,11β-环氧-17α,21-二羟基孕甾-21-醋酸酯-1,4-二烯-3,20-二酮，也叫地塞米松环氧酯，是制造地塞米松的最后一步中间体，其结构式如(i)所示：
3、
4、美国专利us4929395a以式(ii)化合物16α-甲基-9β,11β-环氧-21-羟基孕甾-21-醋酸酯-1,4,16-三烯-3,20-二酮为原料，依次和甲基格氏试剂、三甲基氯硅烷、有机过氧酸(如间氯过氧苯甲酸、过氧乙酸)等反应，最后水解得到式(i)化合物产品。此过程操作复杂，用到的有机过氧酸储存、运输、使用都有比较大的危险性。
5、
技术实现思路
1、根据本申请的一个方面，提供了一种地塞米松中间体的制备方法，该方法在地塞米松中间体的制备过程中，避免了传统工艺中有机过氧酸的使用，显著降低了生产过程的危险性和生产成本，。
2、所述地塞米松中间体的制备方法，至少包括以下步骤：
3、对含有化合物16α-甲基-9β,11β-环氧-21-羟基孕甾-21-醋酸酯-1,4,16-三烯-3,20-二酮的原料进行格氏反应，得到反应物i；
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p>4、对所述反应物i在氧化气氛的作用下进行氧化反应，得到反应物ii；5、对所述反应物ii在还原试剂的作用下进行还原反应，得到地塞米松中间体。
6、可选地，所述原料中还包括有机溶剂；
7、所述有机溶剂为醚类溶剂；
8、可选地，所述醚类溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、碳原子数为1-5的醚中的至少一种。
9、优选地，所述有机溶剂采用四氢呋喃。
10、具体地，碳原子数为1-5的醚可以为甲醚、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚等。
11、可选地，所述原料中，化合物16α-甲基-9β,11β-环氧-21-羟基孕甾-21-醋酸酯-1,4,16-三烯-3,20-二酮与有机溶剂的质量体积比为1:5～30g/ml。
12、可选地，所述格氏反应中，所述化合物16α-甲基-9β,11β-环氧-21-羟基孕甾-21-醋酸酯-1,4,16-三烯-3,20-二酮与格氏试剂的摩尔比为1:2～5；优选地，所述化合物16α-甲基-9β,11β-环氧-21-羟基孕甾-21-醋酸酯-1,4,16-三烯-3,20-二酮与格氏试剂的摩尔比为1:2.5～3。
13、具体地，所述化合物16α-甲基-9β,11β-环氧-21-羟基孕甾-21-醋酸酯-1,4,16-三烯-3,20-二酮与格氏试剂的摩尔比可独立选自1:2、1:2.5、1:3、1:3.5、1:4、1:4.5、1:5，或者上述数值之间的任一比值。
14、所述格氏试剂为甲基格氏试剂；
15、所述甲基格氏试剂选自甲基氯化镁或甲基溴化镁。
16、格氏反应在催化剂醋酸铜存在的情况下进行，醋酸铜为化合物(i)的摩尔数的1～10％。
17、可选地，所述格氏反应的温度为-70～-30℃。
18、优选地，所述格氏反应的温度为-35～-30℃。
19、具体地，所述格氏反应的温度的下限可独立选自-70℃、-65℃、-60℃、-55℃、-50℃，所述格氏反应的温度的上限可独立选自-48℃、-45℃、-40℃、-35℃、-30℃。
20、可选地，所述氧化反应的温度为0～25℃。
21、优选地，所述氧化反应的温度为20～25℃。
22、具体地，所述氧化反应的温度的下限可独立选自0℃、5℃、10℃、12℃、15℃，所述氧化反应的温度的上限可独立选自18℃、20℃、22℃、24℃、25℃。
23、可选地，所述氧化气氛选自纯氧气、氧气与惰性气体的混合气体或空气。
24、可选地，所述还原试剂选自亚磷酸三甲酯、亚磷酸三苯酯、三苯基膦中的至少一种。
25、优选地，所述还原试剂为亚磷酸三甲酯。
26、可选地，所述化合物16α-甲基-9β,11β-环氧-21-羟基孕甾-21-醋酸酯-1,4,16-三烯-3,20-二酮与还原试剂的摩尔比为1:1～5。
27、优选地，所述化合物16α-甲基-9β,11β-环氧-21-羟基孕甾-21-醋酸酯-1,4,16-三烯-3,20-二酮与还原试剂的摩尔比为1:1.2～1.5。
28、具体地，所述化合物16α-甲基-9β,11β-环氧-21-羟基孕甾-21-醋酸酯-1,4,16-三烯-3,20-二酮与还原试剂的摩尔比的下限可独立选自1:1、1:1.2、1:1.3、1:1.4、1:1.5，所述化合物16α-甲基-9β,11β-环氧-21-羟基孕甾-21-醋酸酯-1,4,16-三烯-3,20-二酮与还原试剂的摩尔比的上限可独立选自1:2、1:2.5、1:3、1:4、1:5。
29、可选地，所述还原反应的温度为0～25℃。
30、优选地，所述还原反应的温度为20～25℃。
31、具体地，所述还原反应的温度的下限可独立选自0℃、5℃、10℃、12℃、15℃，所述还原反应的温度的上限可独立选自18℃、20℃、22℃、24℃、25℃。
32、可选地，所述方法还包括对所述地塞米松中间体进行纯化。
33、所述纯化过程包括：对所述地塞米松中间体进行萃取分离，取有机相，洗涤、过滤、干燥后，得到纯化的所述地塞米松中间体。
34、具体地，将所述地塞米松中间体加入二氯甲烷溶解后，加入水，并用10wt％的稀硫酸调节ph至中性，静置分相；取有机层，水洗后，减压浓缩去除溶剂；然后加入甲醇洗涤、过滤、干燥，得到纯化的所述地塞米松中间体。
35、纯化过程中各溶剂的用量的选择，本领域技术人员可根据实际情况进行确定。本申请具体实施过程中，二氯甲烷与水的体积比为1:1，二氯甲烷的加入量以所述地塞米松中间体溶清为准；甲醇洗涤过程中，控制体系温度在-5℃～5℃(优选0℃)。
36、本申请能产生的有益效果包括：
37、本申请所提供的地塞米松中间体的制备方法，采用氧化气氛作为氧化剂进行地塞米松中间体的制备，避免了传统工艺中有机过氧酸的使用，显著降低了工艺过程危险性以及生产成本，并且反应过程简单易操作，具有很好的工业化应用前景。
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【技术保护点】
1.一种地塞米松中间体的制备方法，其特征在于，所述方法至少包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述原料中还包括有机溶剂；
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述格氏反应中，所述化合物16α-甲基-9β,11β-环氧-21-羟基孕甾-21-醋酸酯-1,4,16-三烯-3,20-二酮与格氏试剂的摩尔比为1:2～5；
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述格氏反应温度为-70～-30℃。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述氧化反应温度为0～25℃。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述氧化气氛选自纯氧气、氧气与惰性气体的混合气体或空气。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述还原试剂选自亚磷酸三甲酯、亚磷酸三苯酯、三苯基膦中的至少一种。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述化合物16α-甲基-9β,11β-环氧-21-羟基孕甾-21-醋酸酯-1,4,16-三烯-3,20-二酮与还原试剂的摩尔比为1:1～5。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述还原反应的温度为0～25℃。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述方法还包括对所述地塞米松中间体进行纯化。
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【技术特征摘要】
1.一种地塞米松中间体的制备方法，其特征在于，所述方法至少包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述原料中还包括有机溶剂；
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述格氏反应中，所述化合物16α-甲基-9β,11β-环氧-21-羟基孕甾-21-醋酸酯-1,4,16-三烯-3,20-二酮与格氏试剂的摩尔比为1:2～5；
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述格氏反应温度为-70～-30℃。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述氧化反应温度为0～25℃。
6.根据权利要求1所述的制...
【专利技术属性】
技术研发人员：严捷，张铧镔，王培文，
申请(专利权)人：西安国康瑞金制药有限公司，
类型：发明
国别省市：
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