【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及有机合成领域，尤其涉及手性双三氟甲基化的螺环苯并噻吩酮并吡咯烷类衍生物、其制备方法及其应用。
技术介绍
1、三氟甲基官能团广泛存在于天然或非天然的具有生物活性的分子中，而这些分子的大多数被发现具有很好的生物活性，是开发新药的重要来源。特别地，在药物中引入三氟甲基官能团后可以改变药物的物理化学性质，提高代谢的稳定性，已经成为新药研究的热点领域。然而，根据文献调研，我们发现目前的研究方法主要集中在不对称构建含一个三氟甲基的化合物，而对于不对称合成含两个三氟甲基官能团的化合物，特别是含两个相邻三氟甲基官能团的化合物研究非常少。因此，探索简单、方便的合成方法来高效构建手性的含两个相邻三氟甲基官能团的化合物具有非常重要的挑战性和应用价值。
2、另一方面，含硫的杂环化合物，特别是含苯并噻吩结构单元的化合物也通常具有很好的生物活性，被广泛用于药物设计。从药物设计的角度来看，有机结合两个或多个药效官能团到一个分子中，可能会产生意想不到的生物活性，具有非常重要的意义。
技术实现思路
1、本专利技术的目的之一，就在于提供一类新的手性双三氟甲基化的螺环苯并噻吩酮并吡咯烷类衍生物，以解决上述问题。
2、为了实现上述目的，本专利技术的技术方案如下：一类新的手性双三氟甲基化的螺环苯并噻吩酮并吡咯烷类衍生物，具有如下结构式(ⅲ)所示的结构：
3、
4、上述结构式中，r基为单取代基或多取代基，取代基选自氢，烷基，烷氧基，卤素，硝基或者氰基等；ar基为各
5、本专利技术首次公开了一类新的手性双三氟甲基化的螺环苯并噻吩酮并吡咯烷类衍生物，该类化合物同时组装了多个药效官能团，如两个三氟甲基、苯并噻吩酮和吡咯烷亚结构，可以为新药的研发及药物的筛选提供更多候选分子。
6、本专利技术的目的之二，在于提供一种上述的手性双三氟甲基化的螺环苯并噻吩酮并吡咯烷类衍生物的制备方法，采用的技术方案为：将苯并噻吩二酮衍生的三氟乙基亚胺(ⅰ)和β-三氟甲基烯酮(ⅱ)溶解在有机溶剂中，然后加入手性催化剂，在试问下搅拌反应，待反应完毕后，分离纯化得到产物(ⅲ)，其中，
7、所述苯并噻吩二酮衍生的三氟乙基亚胺(ⅰ)具有如下结构：
8、
9、β-三氟甲基烯酮(ⅱ)具有如下结构：
10、
11、合成路线为：
12、
13、本专利技术采用上述的合成方法，合成了一系列结构新颖的手性双三氟甲基化的螺环苯并噻吩酮并吡咯烷类衍生物。
14、作为优选的技术方案：所述的反应溶剂选自甲苯、均三甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙醚、乙腈、乙醇、甲醇、1,4-二氧六环、氯苯中的一种或者多种混合。
15、作为进一步优选的技术方案，所述反应溶剂为二氯甲烷，收率更高，立体选择性更高。
16、作为优选的技术方案，采用的手性有机小分子催化剂，具有如下式a或b或c或d的结构，即所使用的催化剂优选自其中之一：
17、
18、进一步优选催化剂d，对映选择性更高。
19、本申请以苯并噻吩二酮衍生的三氟乙基亚胺和β-三氟甲基烯酮为原料，在有机小分子催化剂的催化下发生不对称[3+2]环加成反应，高立体选择性构建双三氟甲基化的螺环苯并噻吩酮并吡咯烷类衍生物。值得注意的是，该类化合物同时组装了多个药效官能团，如两个三氟甲基、苯并噻吩酮和吡咯烷亚结构，不仅可以为该类化合物的合成提供新的思路与方法，同时也可以大大丰富这类化合物的种类，为新药筛选提供更多的候选分子。
20、本专利技术的目的之三，在于提供上述手性双三氟甲基化的螺环苯并噻吩酮并吡咯烷类衍生物在制备抗癌症药物中的应用。
21、此外，本专利技术的化合物的应用价值还在于：现有的含三氟甲基类化合物，苯并噻吩和吡咯烷类化合物许多都具有很好的生物活性，从而可以合理预测本专利技术在苯并噻吩和吡咯烷类化合物基础上进行了三氟甲基结构修饰而提供的新的一大类化合物也具有一定的生物活性，从而为药物活性的筛选提供充足的化合物源；另外，可以为新药的研发及药物的筛选尤其是高通量筛选提供更多候选分子，丰富了该类化合物库。另外，本专利技术提供了一种条件温和、操作简单的合成方法来得到一系列手性的邻位双三氟甲基化的螺环苯并噻吩酮并吡咯烷类衍生物。
22、本专利技术的优点在于：本专利技术采用苯并噻吩二酮衍生的三氟乙基亚胺和β-三氟甲基烯酮为原料，在有机小分子催化剂的催化下发生不对称[3+2]环加成反应，制备了一系列结构多样化的手性双三氟甲基化的螺环苯并噻吩酮并吡咯烷类衍生物。该化合物具有四个连续的手性中心且易官能化基团，便于衍生合成其他手性多环化合物，可以为新药的研发及药物的筛选尤其是高通量筛选提供更多候选分子，丰富了该类化合物库；同时，通过细胞实验，表面合成的手性双三氟甲基化的螺环苯并噻吩酮并吡咯烷类衍生物具有较好抗癌活性。本方法具有反应条件温和，原料与催化剂易得，操作简单，立体选择性非常好(>20:1dr,99％ee)等优点。
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1.手性双三氟甲基化的螺环苯并噻吩酮并吡咯烷类衍生物，其特征在于，具有如下结构式(Ⅲ)所示的结构：
2.权利要求1所述的手性双三氟甲基化的螺环苯并噻吩酮并吡咯烷类衍生物的制备方法，其特征在于：将苯并噻吩二酮衍生的三氟乙基亚胺(Ⅰ)和β-三氟甲基烯酮(Ⅱ)溶解在有机溶剂中，然后加入手性催化剂，在室温下搅拌反应，待反应完毕后，分离纯化得到产物(Ⅲ)，其中，
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述的反应溶剂选自甲苯、均三甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙醚、乙腈、乙醇、甲醇、1,4-二氧六环、氯苯中的一种或者多种混合。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：所述的反应溶剂为二氯甲烷。
5.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述手性催化剂为手性有机小分子催化剂。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述手性有机小分子催化剂具有如下式A或B或C或D的结构：
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述手性有机小分子催化剂具有如式D的结构。
8.权利要求1所述的手性双三氟甲基化的螺环苯
...【技术特征摘要】
1.手性双三氟甲基化的螺环苯并噻吩酮并吡咯烷类衍生物，其特征在于，具有如下结构式(ⅲ)所示的结构：
2.权利要求1所述的手性双三氟甲基化的螺环苯并噻吩酮并吡咯烷类衍生物的制备方法，其特征在于：将苯并噻吩二酮衍生的三氟乙基亚胺(ⅰ)和β-三氟甲基烯酮(ⅱ)溶解在有机溶剂中，然后加入手性催化剂，在室温下搅拌反应，待反应完毕后，分离纯化得到产物(ⅲ)，其中，
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述的反应溶剂选自甲苯、均三甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙醚、乙腈、乙醇、甲醇、1,4-二氧六环...
【专利技术属性】
技术研发人员：赵建强，袁伟成，张雪墁，游勇，王振华，张颜萍，
申请(专利权)人：成都大学，
类型：发明
国别省市：
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