用于治疗甲状腺未分化癌的抑制剂及其应用制造技术

本发明专利技术涉及甲状腺癌的药物领域，具体涉及用于治疗甲状腺未分化癌的抑制剂，抑制剂是DRP1抑制剂。本发明专利技术的用于治疗甲状腺未分化癌的抑制剂，DRP1抑制剂是Ruxolitinib，能显著促进甲状腺未分化癌细胞的死亡，且副作用低。且副作用低。且副作用低。

【技术实现步骤摘要】
用于治疗甲状腺未分化癌的抑制剂及其应用


[0001]本专利技术涉及甲状腺癌的药物领域，具体涉及用于治疗甲状腺未分化癌的
DRP1
抑制剂
。

技术介绍

[0002]甲状腺癌是最常见的内分泌恶性肿瘤，其发病率在全球呈逐年上升趋势，
2020
年的年龄标准化发病率女性为
10/10
万，男性为
3/10
万
。
其中，
Anaplastic thyroid carcinoma
（
ATC
）是所有甲状腺癌中恶性程度最高且预后最差的病理类型，其发病率约占甲状腺癌总体的
5%
左右，但患者中位生存期仅4‑6个月，疾病特异性死亡率可达
100%。ATC
进展迅速，极易侵犯周围组织造成局部浸润以及颈部淋巴结转移，甚至早期即可发生远处转移
。
目前针对
ATC
的治疗方法包括手术切除
、
化疗及联合治疗等，但均疗效甚微，患者常因局部肿瘤扩张引起的窒息或肿瘤的远处转移导致死亡
。
如
FDA
批准的
Trametinib
和
Dabrafenib
用于治疗
BRAF V600E
突变的
ATC
，也仅是部分缓解且具有很强的副作用
。
因此，发掘新的靶点和策略治疗
ATC
迫在眉睫
。
[0003]线粒体动力学的平衡在细胞死亡调控中扮演着重要的角色
。
线粒体动力学是指线粒体通过不断进行分裂与融合，以维持线粒体形态，丰度和质量的动态平衡过程
。
近期研究表明，细胞凋亡早期即可出现线粒体的结构改变（断裂或嵴重构），并且线粒体动力学调控蛋白亦可参与细胞凋亡调控
。
当前研究中已知
Mfn1(mitofusin 1)
，
Mfn2(mitofusin 2)
以及
OPA1(opticatrophy 1)
主要参与线粒体融合；
DRP1(dynamin
‑1‑
likeprotein 1)、Mff(mitochondrial fission factor)
以及
Fis1(mitochondrial fission protein 1)
主要参与线粒体分裂
。
其中
DRP1
作为一种重要的线粒体分裂蛋白，可同时参与多种细胞调控过程，包括线粒体生物发生，线粒体代谢，自噬及细胞增殖，分化，凋亡等
。
研究表明在神经元细胞中，
Drp1
和
Fis1
的过表达诱导线粒体裂变从而导致细胞死亡的增加
。
在
HeLa
细胞中
DRP1
可以通过诱导凋亡刽子蛋白
BAX
的活化，线粒体易位和
CytoC
的释放来促进细胞凋亡
。
然而，
DRP1
抑制剂在
ATC
治疗中鲜有报道，因此
DRP1
小分子抑制剂有望成为治疗
ATC
的抗癌新药
。
[0004]Ruxolitinib
（
Ruxo
）是第一代针对
JAK1/2
‑
STAT3
通路中
JAK1
和
JAK2
选择性抑制剂，已被批准用于临床，主要用于治疗骨髓增殖性肿瘤
、
类风湿性关节炎
、
炎症性肠病和多种免疫驱动的皮肤病
。
另外，
Ruxo
在实体肿瘤（肝癌
、
乳腺癌
、
前列腺癌和胰腺癌）亦有显著的抗癌作用，其作用机制包括抑制细胞增殖，调节免疫微环境，与化疗药或靶向药协同抗肿瘤等
。
有研究通过全基因组测序或全外显子组测序分析结果显示
JAK/STAT
信号通路的激活可能是
RAS
阳性
ATC
的潜在药物靶点
。
在本研究中，我们以
JAK1/2
抑制剂
Ruxo
为研究工具，发现抑制
JAK1/2
‑
STAT3
显著抑制
ATC
细胞增殖
、
侵袭和迁移，并诱导线粒体分裂障碍，激活
Bcl
‑
2/Bax
‑
细胞色素
c/Caspase
途径的细胞焦亡和凋亡；机制上，
STAT3
的活化直接转录激活
DRP1
促进线粒体裂变，
Ruxo
直接抑制
JAK1/2
‑
STAT3
引起
DRP1
的转录抑制，从而诱导线粒体动力学障碍，介导细胞焦亡和凋亡
。
总体而言，本研究阐明了
JAK1/STAT3
通路转录调控
DRP1
表达机制，在体外及体内水平验证了
Ruxo
可作为一种新型的治疗
ATC
的有效药物
。
因
此，
Ruxo
作为一种
DRP1
抑制剂的抗肿瘤效应可以为治疗
ATC
提供新的治疗切入点
。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的是提供一种新型的
DRP1
抑制剂用于治疗甲状腺未分化癌，
Ruxolitinib
用于抑制
ATC
细胞增殖
、
侵袭和迁移，诱导线粒体分裂障碍，激活
Caspase
途径的细胞焦亡和凋亡，通过抑制
DRP1
的活性诱导
ATC
细胞死亡
。
[0006]为了实现上述的专利技术目的，本专利技术采用了以下的技术方案：用于治疗甲状腺未分化癌的抑制剂，抑制剂是
DRP1
抑制剂
。
[0007]作为优选，
DRP1
抑制剂是
Ruxolitinib。
[0008]一种用于甲状腺未分化癌的药物，包括
DRP1
抑制剂，
DRP1
抑制剂是
Ruxolitinib。
作为优选，甲状腺未分化癌细胞系包括
8505C、KHM
‑
5M、C643、CAL62。
[0009]Ruxolitinib
作为
DRP1
抑制剂在制备预防和
/
或治疗未分化甲状腺癌药物中的应用
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
用于治疗甲状腺未分化癌的抑制剂，其特征在于，抑制剂是
DRP1
抑制剂
。2.
根据权利要求1所述的抑制剂，其特征在于，
DRP1
抑制剂是
Ruxolitinib。3.
一种用于甲状腺未分化癌的药物，其特征在于，包括
DRP1
抑制剂，
DRP1
抑制剂是
Ruxolitinib。4.
根据权利要求3所述的用于甲状腺未分化癌的药物，其特征在于，甲状腺未分化癌细胞系包括
...

【专利技术属性】
技术研发人员：葛明华，郭雅文，胡逸群，郑国湾，段艳婷，朱磊，蔡业丰，刘云业，曾倩，马文丽，丁玲玲，梁瑞敏，华特波，
申请(专利权)人：浙江省人民医院，
类型：发明
国别省市：