一种制造技术

本发明专利技术提出了一种

【技术实现步骤摘要】
一种PLK1抑制剂在制备用于缓解肾脏纤维化药物中的用途


[0001]本专利技术涉及
PLK1
抑制剂的新用途，具体地涉及一种
PLK1
抑制剂在制备用于缓解肾脏纤维化药物中的用途
。

技术介绍

[0002]近年来，随着社会经济发展和人类生活方式的改变，慢性肾脏病
(CKD)
发病率逐年上升，成为不容忽视的世界性的公共健康问题
。
在我国，约有
1.25
亿人患有
CKD
，已成为影响我国国民健康的主要疾病
。CKD
具有患病率高
、
治疗费用昂贵
、
死亡率高等特点，
CKD
一旦进入终末期肾病
(ESRD)
，则必须依赖肾脏替代治疗，如血液透析
、
腹膜透析或肾移植来维持生命
。
[0003]肾脏纤维化是多种
CKD
发展至
ESRD
的共同病理途径，慢性肾脏病的病理过程主要可以归结为以肾脏小管损伤启动成纤维细胞参与的修复过程为起始，小管修复的不充分及成纤维细胞的过度活化导致肾脏结构被细胞外基质
(ECM)
替代，从而导致整个肾脏的萎缩，肾功能的丧失
。
成纤维细胞的过度活化和小管细胞部分上皮
‑
间质表型转化
(partial
‑
Epithelial
‑
Mesenchymal Transition
，
partial
‑
EMT)
是肾功能恶化的重要因素，也是减缓疾病进展的重要靶标
。
目前，对慢性肾病的防治尚缺乏有效的药物，也未见通过细胞周期蛋白干预肾脏成纤维细胞活化治疗肾脏纤维化的药物
。
[0004]Polo
‑
like kinase
‑
1(PLK1)
属于
Polo
样激酶家族，是一类广泛存在于真核细胞中的丝氨酸
/
苏氨酸激酶，该家族都在
N
端有一个高度保守的具有催化活性的激酶域，和
C
端一到两个无催化功能的
Polo
‑
box domain
调节域
。
目前在哺乳动物发现的
PLK
家族成员有5个，
PLK
‑
1(also known as STPK13)
，
PLK
‑
2(also known as SNK)
，
PLK
‑
3(also known as CNK
，
FNK and PRK)
，
PLK
‑
4(also known as SAK and STK18)and PLK
‑5，其中
PLK1
的研究最为深入
。PLK1
在细胞周期各个阶段表达不同
。
在
G2
期，
PLK1
在
CDK1
作用下表达开始上调，在有丝分裂期达到高峰
。
激活的
PLK1
参与
G2/M
期的进展
、
有丝分裂启动
、
退出及胞质分裂
。
目前，
PLK1
的应用主要集中在肿瘤发生发展的治疗上
。
此外，有文献报道抑制
PLK1
还存在独立于细胞周期作用之外的作用，可以减弱血管平滑肌弹力
。
我们的研究表明在肾间质纤维化模型中，
PLK1
表达量升高，体内给予
PLK1
抑制剂
BI6727
，小鼠的肾脏纤维化程度明显缓解
。
这些都支持
PLK1
是肾间质纤维化的潜在治疗靶点
。
[0005]BI6727
是
PLK1
抑制剂，已作为肿瘤治疗药物已进入三期临床试验
,
有很好的应用前景
。
本研究从体内
、
外证明低剂量
BI6727
通过阻断自噬流抑制成纤维细胞的活化，并抑制肾小管上皮细胞的
partial
‑
EMT,
减少胞外基质的沉积，是一种潜在的肾间质纤维化相关病症的治疗药物
。
目前尚无
BI6727
用于肾间质纤维化相关病症治疗的相关报道
。

技术实现思路

[0006]本专利技术提供了一种
PLK1
抑制剂在制备用于缓解肾脏纤维化药物中的用途
。
实现了
PLK1
抑制剂对肾间质纤维化的保护作用
。
[0007]一种
PLK1
抑制剂在制备用于缓解肾脏纤维化药物中的用途
。
[0008]所述
PLK1
抑制剂通过抑制自噬流抑制肾间质成纤维细胞的活化和肾小管上皮细胞的
partial
‑
EMT
，从而减少胞外基质的沉积，进而缓解肾脏纤维化
。
[0009]所述的
PLK1
抑制剂为
BI6727。
[0010]所述的肾纤维化相关病症为慢性肾脏病
、
肾间质纤维化中的任意一种
。
[0011]所述的肾间质纤维化为单侧输尿管结扎
(UUO)
造成的肾间质纤维化，其中，在单侧输尿管结扎造成的肾间质纤维化小鼠肾组织中检测到
PLK1
蛋白水平显著高表达
。
[0012]在
TGF
‑
β1诱导的增殖活化的成纤维细胞中检测到
PLK1
蛋白水平显著高表达
。BI6727
在制备针对减轻肾间质纤维化相关病症的药物中的应用，从而为肾间质纤维化相关病症提供一种新的候选化合物
。
[0013]通过药效试验证明，
BI6727
能够抑制
UUO
梗阻肾组织中自噬流的上调
。BI6727
能够抑制
TGF
‑
β1诱导的成纤维细胞中自噬流上调
。BI6727
能够抑制单侧输尿管结扎造成的肾间质纤维化小鼠肾组织胞外基质沉积
。BI6727
能够降低
TGF
‑
β1诱导的
FN、I
型以及
III
胶原蛋白的高表达
。BI6727
能够抑制成纤维细胞的活化
。BI6727
能够抑制肾小本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
一种
PLK1
抑制剂在制备用于缓解肾脏纤维化药物中的用途；其特征在于：所述的肾间质纤维化为单侧输尿管结扎
(UUO)
造成的肾间质纤维化，其中，在单侧输尿管结扎造成的肾间质纤维化小鼠肾组织中检测到
Plk1
蛋白水平显著高表达
。2.
根据权利要求1所述的
PLK1
抑制剂在制备用于缓解肾脏纤维化药物中的用途，其特征在于：所述
PLK1
抑制剂通过抑制自噬流抑制肾间质成纤维细胞的活化，抑制肾小管上皮细胞的
...

【专利技术属性】
技术研发人员：张玥，杜阳，郭燕，陈爽，钱云，贾占军，张爱华，黄松明，
申请(专利权)人：南京市儿童医院，
类型：发明
国别省市：