一种制造技术

本发明专利技术提供一种7‑

【技术实现步骤摘要】
一种7
‑
氮杂吲哚
‑6‑
胺类CLIP1
‑
LTK融合蛋白调控剂的应用


[0001]本专利技术属于制药领域，具体涉及一种7‑
氮杂吲哚
‑6‑
胺类
CLIP1
‑
LTK
融合蛋白调控剂的应用
。
本专利技术的7‑
氮杂吲哚
‑6‑
胺类衍生物是
CLIP1
‑
LTK
融合蛋白调控剂，具有用于治疗非小细胞肺癌相关疾病的药物的潜力
。

技术介绍

[0002]由基因融合激活的蛋白激酶是与造血系统恶性肿瘤和实体瘤相关的一类重要的癌基因
。
它们是通过易位或与其他染色体重排产生的，其蛋白产物通常是开发抗癌药物的理想靶点
。
最近，在携带间变性淋巴瘤激酶
(Anaplastic Lymphoma Kinase
，
ALK)
融合基因的肺癌和恶性胶质瘤患者中，克唑替尼
(Crizotinib)
和劳拉替尼
(Lorlatinib)
也获得了突破性的临床结果
。2021
年
11
月，
《
自然
》
杂志上发表的一篇文献指出
CLIP1
‑
LTK
融合蛋白依赖于其自身激酶活性在
NIH3T3
成纤维细胞和
Ba/F3
原
B
淋巴细胞中实现致癌转化，证实了
CLIP1
‑
LTK
融合蛋白是全新的致癌驱动因子，可作为非小细胞肺癌靶向治疗药物开发的关键靶标
。
[0003]目前研究表明，
CLIP1
‑
LTK
融合表达转录由
CaP
‑
Gly
结构域连接蛋白
1(CAP
‑
Gly domain
‑
containing linker protein 1
，
CLIP1)
的
16
号外显子与白细胞酪氨酸激酶
(Leukocyte Tyrosine Kinase
，
LTK)
的
11
号外显子的序列融合而成
。CLIP1
‑
LTK
融合蛋白在完整
LTK
激酶结构域的上游含有
CLIP1
蛋白的多个卷曲螺旋结构域
。
卷曲螺旋结构域促进
LTK
蛋白的二聚化，促使
672
位的酪氨酸残基磷酸化，从而持续激活
LTK
的激酶活性，以及下游的
AKT
和
MAPK
等信号通路，促进细胞的增殖和存活
。
野生型
LTK
结构中由于不包含
CLIP1
蛋白中的卷曲螺旋结构域，因此不能够激活
LTK
的激酶活性
。
在细胞转化的实验中，野生型
CLIP1
和
LTK
也未能单独在
NIH3T3
成纤维细胞和
Ba/F3
原
B
淋巴细胞中实现致癌转化，唯有
CLIP1
‑
LTK
的融合蛋白能够成功实现转化
。
因此，
CLIP1
与
LTK
的蛋白融合是细胞致癌转化的关键
。
更重要的是，
CLIP1
‑
LTK
融合基因阳性的肿瘤样本中，其它已知的致癌驱动基因检测均呈阴性，表明
CLIP1
‑
LTK
融合基因与其他已知的驱动基因是相互排斥的，有望成为
CLIP1
‑
LTK
融合阳性癌症患者治疗的黄金靶点
。
[0004]目前，尚未有针对
CLIP1
‑
LTK
融合蛋白开发的选择性抑制剂的报道
。
由于
LTK
与
ALK
的蛋白激酶域具有较高的同源性，因此推测
ALK
的抑制剂也有可能结合
LTK
的激酶域并抑制
LTK
的活性
。
经过实验证实，克唑替尼
、
色瑞替尼
、
阿来替尼
、
布加替尼和恩曲替尼这五种药物对
LTK
都表现出一定的抑制活性，但相较于对
ALK
的活性均有大幅度的降低
。
劳拉替尼的活性虽然也有显著下降，但其对
LTK
仍然表现出较强的抑制活性
。
劳拉替尼的良好活性为开发更特异的
LTK
抑制剂提供了理论基础和应用方向，开发结构更新颖
、
更特异的
LTK
抑制剂以扩展临床用药选择是本领域技术人员需要解决的问题
。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的在于提供一种7‑
氮杂吲哚
‑6‑
胺类
CLIP1
‑
LTK
融合蛋白调控剂的应
[0009]所述药物包括其药学上可接受的盐
、
前药
、
立体异构体
、
氘代物以及溶剂合物中的任意一种
。
[0010]本专利技术提供的7‑
氮杂吲哚
‑6‑
胺类化合物是结构新颖的
CLIP1
‑
LTK
融合蛋白调控剂，具有较高的活性，对
CLIP1
‑
LTK
融合蛋白受体具有显著的抑制作用
。
实验结果证明，7‑
氮杂吲哚
‑6‑
胺类化合物可以抑制
CLIP1
‑
LTK
依赖性细胞系
(Ba/F3
‑
CLIP1
‑
LTK)
的异常增殖，从而阻止细胞的致癌转化
。
因此，可将7‑
氮杂吲哚
‑6‑
胺类化合物作为
CLIP1
‑
LTK
融合蛋白调控剂，具有应用于治疗非小细胞肺癌相关疾病，如鳞状细胞癌
、
腺癌
、
大细胞癌等
。
附图说明
[0012]图1为化合物在
Ba/F3
‑
CLIP1
‑
LTK
细胞上测试得到的抑制率及
IC
50
值本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
一种7‑
氮杂吲哚
‑6‑
胺类
CLIP1
‑
LTK
融合蛋白调控剂在制备治疗非小细胞肺癌相关疾病的药物中的应用，其特征在于，所述非小细胞肺癌相关疾病为除小细胞肺癌以外与肺上皮的各种类型癌症疾病的集合体，常见类型有鳞状细胞癌
、
腺癌
、
大细胞癌，临床表现为咳嗽
、
胸痛
、
咯血
、
呼吸困难和体重减轻
。2.
根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述7‑
氮杂吲哚
‑6‑
胺类化合物通过抑制
CLIP1
‑
LTK
依赖性细胞系的异常增殖，从而阻止细胞的致癌转化
。3.
权利要求1所述的应用，其特征在于，所述7‑
氮杂吲哚
‑6‑
胺类
CLIP1
‑
LTK
...

【专利技术属性】
技术研发人员：潘培辰，侯廷军，王高昂，渠旺林，陈世诚，卢庭昊，
申请(专利权)人：浙江大学，
类型：发明
国别省市：