GLP-1/GIP受体共激动剂、包含其的药物组合物及其用途制造技术

本发明专利技术提供了一种GLP

【技术实现步骤摘要】
GLP
‑
1/GIP受体共激动剂、包含其的药物组合物及其用途


[0001]本公开涉及一种GLP
‑
1/GIP受体共激动剂、包含其的药物组合物、及其用于治疗和/或预防代谢疾病或紊乱的用途和方法。

技术介绍

[0002]胰高血糖素样肽GLP
‑
1(glucagon
‑
like peptide)是在食物刺激后由肠道分泌的一种多肽类激素，GLP
‑
1以葡萄糖依赖的方式刺激胰岛素分泌以及减少胰高血糖素分泌。GLP
‑
1受体广泛分布于全身多个器官或组织，除胰腺外还包括中枢神经系统、胃肠道、心血管系统、肝脏、脂肪组织、肌肉等。GLP
‑
1受体激动剂通过减慢胃排空、中枢性食欲抑制、减少食物摄入等多种机制发挥降糖作用。但是，天然的GLP
‑
1在体内易被二肽基肽酶降解而失去活性，在体内的半衰期只有1
‑
2min，大大限制了其临床应用。
[0003]葡萄糖依赖性促胰岛素激素GIP(gluocose
‑
dependent insulinotropic)目前认为主要由十二指肠和空肠上段的肠内分泌K细胞分泌。与GLP
‑
1类似，GIP可以刺激胰岛素分泌。GIP受体GIPR在机体分布广泛，在胰腺、胃、小肠、脂肪组织、心脏、脑组织中均有表达。此外，激活GIP
‑
GIPR通路还能发挥减肥效应。但是，GIP在体内的生物活性半衰期较短，在小鼠体内不到2min，在正常人和II型糖尿病患者体内分别为7min和5min。
[0004]胰高血糖素(glucagon，GCG)是在胰脏的α细胞中生成的激素，在机体寒冷、饥饿等应激状态下作用于肝脏，将肝脏中的糖原进行分解而提高血糖。除了其升血糖作用，GCG在体内还具有促进脂解、脂肪氧化、发热等作用(参见Diabetologia，2017，60，1851
‑
1861)，长期给药可以通过增加能量代谢量而呈现出体重减轻药效，但GCG这些对能量代谢的有益作用因其固有的升血糖作用而未能得到广泛应用。
[0005]药物研发人员开发了一系列GLP
‑
1受体激动剂和GIP受体激动剂。GLP
‑
1受体激动剂和GIP受体激动剂可发挥与天然GLP
‑
1和GIP相同的生物学作用，还能避免被降解失去活性，从而延长作用时间。
[0006]然而，仍然需要替代的GLP
‑
1受体激动剂，特别是对GLP
‑
1受体和GIP受体具有共激动性的共激动剂，尤其是对GLP
‑
1受体、GIP受体和GCG受体具有共激动性的共激动剂。特别地，希望所述激动剂具有良好的降低血糖的疗效，尤其是同时具有降低血糖和减轻体重的疗效。还希望所述激动剂具有高的血浆稳定性，从而具有支持在人身上一周一次皮下注射给药的药代动力学特征。

技术实现思路

[0007]为了解决上述技术问题，专利技术人进行了深入研究，提出了本公开的技术方案。一方面，本公开提供了下式I的化合物或其药学上可接受的盐：
[0008]L1‑
NH
‑
(CH2)
n
‑
C(O)
‑
L2‑
NH2ꢀꢀ
式I
[0009]其中，
[0010]L1是GIP(1
‑
28)肽的肽类似物，所述L1是由28个氨基酸组成的肽，并且所述L1的氨
基酸序列与SEQ ID NO：1具有至少39％的相同性，
[0011]L2是具有由SEQ ID NO：2组成的氨基酸序列的肽，
[0012]n为2至6的任一整数，并且
[0013]所述化合物具有GLP
‑
1受体激动剂活性、或GIP受体激动剂活性、或者它们二者。
[0014]通过对GIP(1
‑
28)肽进行肽链改造，特别是通过用
‑
NH
‑
(CH2)
n
‑
C(O)
‑
单元(n为2至6的整数)替换肽链中常见的
‑
NH
‑
(CH2)
‑
C(O)
‑
单元，得到的式I的化合物出人意料地保持对GLP
‑
1受体的高活性，甚至具有对GLP
‑
1受体和GIP受体的共激动性，提供降低血糖和减轻体重的疗效。
[0015]另一方面，本公开提供了式II的化合物或其药学上可接受的盐：
[0016]Tyr1‑
X2‑
Glu3‑
Gly4‑
X5‑
X6‑
Thr7‑
Ser8‑
Asp9‑
X
10
‑
Ser
11
‑
X
12
‑
X
13
‑
Leu
14
‑
Asp
15
‑
X
16
‑
Ile
17
‑
X
18
‑
Gln
19
‑
Lys 20
‑
X
21
‑
Phe
22
‑
X
23
‑
X
24
‑
X
25
‑
Leu
26
‑
Ile
27
‑
Ala
28
‑
NH
‑
(CH2)4‑
C(O)
‑
Pro
31
‑
Ser
32
‑
Ser
33
‑
Gly
34
‑
Ala
35
‑
Pro
36
‑
Pro
37
‑
Pro
38
‑
Ser
39
‑
NH2ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
式II，
[0017][0018]其中，X2、X5、X6、X
10
、X
12
、X
13
、X
16
、X
18
、X
21
、X
23
、X
24
和X
25
各自独立地选自天然氨基酸或非天然氨基酸残基。
[0019]通过对GIP(1
‑
28)肽进行肽链改造，特别是通过用
‑
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
NO:1相比，L1包含选自D21L、D21A、D21E和D21(Abu)的取代。18.根据权利要求1
‑
17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中与SEQ ID NO:1相比，L1包含选自V23I和V23L的取代。19.根据权利要求1
‑
18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中与SEQ ID NO:1相比，L1包含选自N24E和N24Q的取代。20.根据权利要求1
‑
19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中与SEQ ID NO:1相比，L1包含选自W25(Na1)和W25(2
‑
me
‑
Trp)的取代。21.根据权利要求1
‑
20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中与SEQ ID NO:1相比，L1包含选自L27K和L27I的取代。22.根据权利要求1
‑
21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中与SEQ ID NO:1相比，L1包含A28N取代。23.下式XXI的化合物或其药学上可接受的盐：His
‑
Gly
‑
Glu
‑
Gly
‑
Thr
‑
Phe
‑
Thr
‑
Ser
‑
Asp
‑
Leu
‑
Ser
‑
Lys
‑
Gln
‑
Met
‑
Glu
‑
Glu
‑
Glu
‑
Ala
‑
Val
‑
Arg
‑
Leu
‑
Phe
‑
Ile
‑
Glu
‑
Trp
‑
Leu
‑
Lys
‑
Asn
‑
[NH
‑
(CH2)4‑
C(O)]
‑
Pro
‑
Ser
‑
Ser
‑
Gly
‑
Ala
‑
Pro
‑
Pro
‑
Pro
‑
Ser
‑
NH2式XXI。24.根据权利要求1
‑
23中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，在式I中，当第16位或第20位的氨基酸为赖氨酸(Lys)时，经由直接键或经由接头将C
12
‑
C
24
脂肪族二酸缀合至所述赖氨酸(Lys)侧链的ε
‑
氨基而进行化学修饰，所述接头选自(AEEA)2‑
(γ
‑
Glu)
a
、AEEA
‑
Ahx
‑
(γ
‑
Glu)
a
、(Ahx)2‑
(γ
‑
Glu)
a
和(β
‑
Ala)2‑
(γ
‑
Glu)
a
，其中a为1或2；优选地，经由(AEEA)2‑
(γ
‑
Glu)将二十烷二酸缀合至16位或第20位赖氨酸(Lys)侧链的ε
‑
氨基而进行化学修饰；或者经由(Ahx)2‑
(γ
‑
Glu)、AEEA
‑
Ahx
‑
(γ
‑
Glu)或(β
‑
Ala)2‑
(γ
‑
Glu)将二十烷二酸缀合至第20位赖氨酸(Lys)侧链的ε
‑
氨基而进行化学修饰。25.根据权利要求1
‑
24中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，在式I中，第1位的组氨酸(His)或酪氨酸(Tyr)是酰胺化的，例如，通过
‑
C
m
H
2m+1
‑
C(O)
‑
连接至所述组氨酸(His)或酪氨酸(Tyr)的氨基上，并且m为1至20的整数；优选地，第1位酪氨酸(Tyr)的氨基通过与CH3‑
C(O)或者与C
19
H
39
‑
C(O)
‑
相连而酰胺化。26.根据权利要求1
‑
25中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，在式I中，任意两个氨基酸的α
‑
碳原子可以经由直接键或者经由连接基连接成环，所述连接基选自含有2个至20个碳原子的烷基或烯基；优选地，当第13位和第16位氨基酸均为丙氨酸时，经由含有10个碳原子的烯基将第13位丙氨酸(Ala)的α
‑
碳原子与第16位丙氨酸(Ala)的α
‑
碳原子相连。27.下式II的化合物或其药学上可接受的盐：Tyr1‑
X2‑
Glu3‑
Gly4‑
X5‑
X6‑
Thr7‑
Ser8‑
Asp9‑
X
10
‑
Ser
11
‑
X
12
‑
X
13
‑
Leu
14
‑
Asp
15
‑
X
16
‑
Ile
17
‑
X
18
‑
Gln
19
‑
Lys
20
‑
X
21
‑
Phe
22
‑
X
23
‑
X
24
‑
X
25
‑
Leu
26
‑
Ile
27
‑
Ala
28
‑
NH
‑
(CH2)4‑
C(O)
‑
Pro
31
‑
Ser
32
‑
Ser
33
‑
Gly
34
‑
Ala
35
‑
Pro
36
‑
Pro
37
‑
Pro
38
‑
Ser
39
‑
NH2式II，其中，X2、X5、X6、X
10
、X
12
、X
13
、X
16
、X
18
、X
21
、X
23
、X
24
和X
25
各自独立地选自天然氨基酸或非天
然氨基酸残基。28.根据权利要求27所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，X2是选自2
‑
氨基异丁酸(Aib)和(β
‑
Ala)的氨基酸残基，X5是选自Thr和Ser的氨基酸残基，X6是选自Phe、高苯丙氨酸(homo
‑
Phe)和对氯苯基丙氨酸(Cpa
‑
Ala)的氨基酸残基，X
10
是选自Tyr和五氟苯基丙氨酸(Fpa5
‑
Ala)的氨基酸残基，X
12
是选自Ile和Lys的氨基酸残基，X
13
是选自2
‑
氨基异丁酸(Aib)、Tyr和Ala的氨基酸残基，X
16
是选自Lys和Ala的氨基酸残基，X
18
是选自Ala和Aib的氨基酸残基，X
21
是选自Ala、Glu和2
‑
氨基丁酸(Abu)的氨基酸残基，X
23
是选自Val和Leu的氨基酸残基，X
24
是选自Gln和Asn的氨基酸残基，以及X
25
是选自Trp、2
‑
甲基色氨酸(2
‑
me
‑
Trp)和1
‑
萘基丙氨酸(Nal)的氨基酸残基。29.根据权利要求27或28所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物具有选自下式III至下式XX中的任一种的结构：Tyr
‑
(Aib)
‑
Glu
‑
Gly
‑
Thr
‑
Phe
‑
Thr
‑
Ser
‑
Asp
‑
Tyr
‑
Ser
‑
Ile
‑
Ala
‑
Leu
‑
Asp
‑
Ala
‑
Ile
‑
Ala
‑
Gln
‑
Lys
‑
Ala
‑
Phe
‑
Val
‑
Gln
‑
Trp
‑
Leu
‑
Ile
‑
Ala
‑
[NH
‑
(CH2)4‑
C(O)]
‑
Pro
‑
Ser
‑
Ser
‑
Gly
‑
Ala
‑
Pro
‑
Pro
‑
Pro
‑
Ser
‑
NH2式III,Tyr
‑
(Aib)
‑
Glu
‑
Gly
‑
Thr
‑
Phe
‑
Thr
‑
Ser
‑
Asp
‑
Tyr
‑
Ser
‑
Ile
‑
(Aib)
‑
Leu
‑
Asp
‑
Lys
‑
Ile
‑
Ala
‑
Gln
‑
Lys
‑
Ala
‑
Phe
‑
Val
‑
Gln
‑
Trp
‑
Leu
‑
Ile
‑
Ala
‑
[NH
‑
(CH2)4‑
C(O)]
‑
Pro
‑
Ser
‑
Ser
‑
Gly
‑
Ala
‑
Pro
‑
Pro
‑
Pro
‑
Ser
‑
NH2式IV，Tyr
‑
(Aib)
‑
Glu
‑
Gly
‑
Thr
‑
Phe
‑
Thr
‑
Ser
‑
Asp
‑
Tyr
‑
Ser
‑
Ile
‑
Tyr
‑
(α
‑
meL)
‑
Asp
‑
Lys
‑
Ile
‑
Ala
‑
Gln
‑
Lys
‑
Ala
‑
Phe
‑
Val
‑
Gln
‑
Trp
‑
Leu
‑
Ile
‑
Ala
‑
[NH
‑
(CH2)4‑
C(O)]
‑
Pro
‑
Ser
‑
Ser
‑
Gly
‑
Ala
‑
Pro
‑
Pro
‑
Pro
‑
Ser
‑
NH2式V，Tyr
‑
(β
‑
Ala)
‑
Glu
‑
Gly
‑
Thr
‑
Phe
‑
Thr
‑
Ser
‑
Asp
‑
Tyr
‑
Ser
‑
Ile
‑
(Aib)
‑
Leu
‑
Asp
‑
Lys
‑
Ile
‑
Ala
‑
Gln
‑
Lys
‑
Ala
‑
Phe
‑
Val
‑
Gln
‑
Trp
‑
Leu
‑
Ile
‑
Ala
‑
[NH
‑
(CH2)4‑
C(O)]
‑
Pro
‑
Ser
‑
Ser
‑
Gly
‑
Ala
‑
Pro
‑
Pro
‑
Pro
‑
Ser
‑
NH2式VI，Tyr
‑
(Aib)
‑
Glu
‑
Gly
‑
Thr
‑
Phe
‑
Thr
‑
Ser
‑
Asp
‑
Tyr
‑
Ser
‑
Ile
‑
(Aib)
‑
Leu
‑
Asp
‑
Lys
‑
Ile
‑
Ala
‑
Gln
‑
Lys
‑
Glu
‑
Phe
‑
Val
‑
Gln
‑
Trp
‑
Leu
‑
Ile
‑
Ala
‑
[NH
‑
(CH2)4‑
C(O)]
‑
Pro
‑
Ser
‑
Ser
‑
Gly
‑
Ala
‑
Pro
‑
Pro
‑
Pro
‑
Ser
‑
NH2式VII，Tyr
‑
(Aib)
‑
Glu
‑
Gly
‑
Thr
‑
Phe
‑
Thr
‑
Ser
‑
Asp
‑
Tyr
‑
Ser
‑
Lys
‑
(Aib)
‑
Leu
‑
Asp
‑
Lys
‑
Ile
‑
Ala
‑
Gln
‑
Lys
‑
Glu
‑
Phe
‑
Val
‑
Asn
‑
Trp
‑
Leu
‑
Ile
‑
Ala
‑
[NH
‑
(CH2)4‑
C(O)]
‑
Pro
‑
Ser
‑
Ser
‑
Gly
‑
Ala
‑
Pro
‑
Pro
‑
Pro
‑
Ser
‑
NH2式VIII，Tyr
‑
(Aib)
‑
Glu
‑
Gly
‑
Thr
‑
Phe
‑
Thr
‑
Ser
‑
Asp
‑
Tyr
‑
Ser
‑
Ile
‑
(Aib)
‑
Leu
‑
Asp
‑
Lys
‑
Ile
‑
Ala
‑
Gln
‑
Lys
‑
Ala
‑
Phe
‑
Val
‑
Asn
‑
Trp
‑
Leu
‑
Ile
‑
Ala
‑
[NH
‑
(CH2)4‑
C(O)]
‑
Pro
‑
Ser
‑
Ser
‑
Gly
‑
Ala
‑
Pro
‑
Pro
‑
Pro
‑
Ser
‑
NH2式IX，Tyr
‑
(Aib)
‑
Glu
‑
Gly
‑
Thr
‑
Phe
‑
Thr
‑
Ser
‑
Asp
‑
Tyr
‑
Ser
‑
Lys
‑
(Aib)
‑
Leu
‑
Asp
‑
Lys
‑
Ile
‑
Ala
‑
Gln
‑
Lys
‑
Ala
‑
Phe
‑
Val
‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：吕佩，田长麟，郑勇，吴文奎，王辉，
申请(专利权)人：苏州星洲生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：