GLP-1/GIP受体共激动剂、包含其的药物组合物及其用途制造技术

本发明专利技术提供了一种GLP

【技术实现步骤摘要】
GLP
‑
1/GIP受体共激动剂、包含其的药物组合物及其用途


[0001]本公开涉及一种GLP
‑
1/GIP受体共激动剂、包含其的药物组合物、及其用于治疗和/或预防代谢疾病或紊乱的用途和方法。

技术介绍

[0002]胰高血糖素样肽GLP
‑
1(glucagon
‑
like peptide)是在食物刺激后由肠道分泌的一种多肽类激素，GLP
‑
1以葡萄糖依赖的方式刺激胰岛素分泌以及减少胰高血糖素分泌。GLP
‑
1受体广泛分布于全身多个器官或组织，除胰腺外还包括中枢神经系统、胃肠道、心血管系统、肝脏、脂肪组织、肌肉等。GLP
‑
1受体激动剂通过减慢胃排空、中枢性食欲抑制、减少食物摄入等多种机制发挥降糖作用。但是，天然的GLP
‑
1在体内易被二肽基肽酶降解而失去活性，在体内的半衰期只有1
‑
2min，大大限制了其临床应用。
[0003]葡萄糖依赖性促胰岛素激素GIP(gluocose<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
NO:1相比，L1包含选自D21L、D21A、D21E和D21(Abu)的取代。18.根据权利要求1
‑
17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中与SEQ ID NO:1相比，L1包含选自V23I和V23L的取代。19.根据权利要求1
‑
18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中与SEQ ID NO:1相比，L1包含选自N24E和N24Q的取代。20.根据权利要求1
‑
19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中与SEQ ID NO:1相比，L1包含选自W25(Na1)和W25(2
‑
me
‑
Trp)的取代。21.根据权利要求1
‑
20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中与SEQ ID NO:1相比，L1包含选自L27K和L27I的取代。22.根据权利要求1
‑
21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中与SEQ ID NO:1相比，L1包含A28N取代。23.下式XXI的化合物或其药学上可接受的盐：His
‑
Gly
‑
Glu
‑
Gly
‑
Thr
‑
Phe
‑
Thr
‑
Ser
‑
Asp
‑
Leu
‑
Ser
‑
Lys
‑
Gln
‑
Met
‑
Glu
‑
Glu
‑
Glu
‑
Ala
‑
Val
‑
Arg
‑
Leu
‑
Phe
‑
Ile
‑
Glu
‑
Trp
‑
Leu
‑
Lys
‑
Asn
‑
[NH
‑
(CH2)4‑
C(O)]
‑
Pro
‑
Ser
‑
Ser
‑
Gly
‑
Ala
‑
Pro
‑
Pro
‑
Pro
‑
Ser
‑
NH2式XXI。24.根据权利要求1
‑
23中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，在式I中，当第16位或第20位的氨基酸为赖氨酸(Lys)时，经由直接键或经由接头将C
12
‑
C
24
脂肪族二酸缀合至所述赖氨酸(Lys)侧链的ε
‑
氨基而进行化学修饰，所述接头选自(AEEA)2‑
(γ
‑
Glu)
a
、AEEA
‑
Ahx
‑
(γ
‑
Glu)
a
、(Ahx)2‑
(γ
‑
Glu)
a
和(β
‑
Ala)2‑
(γ
‑
Glu)
a
，其中a为1或2；优选地，经由(AEEA)2‑
(γ
‑
Glu)将二十烷二酸缀合至16位或第20位赖氨酸(Lys)侧链的ε
‑
氨基而进行化学修饰；或者经由(Ahx)2‑
(γ
‑
Glu)、AEEA
‑
Ahx
‑
(γ
‑
Glu)或(β
‑
Ala)2‑
(γ
‑
Glu)将二十烷二酸缀合至第20位赖氨酸(Lys)侧链的ε
‑
氨基而进行化学修饰。25.根据权利要求1
‑
24中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，在式I中，第1位的组氨酸(His)或酪氨酸(Tyr)是酰胺化的，例如，通过
‑
C
m
H
2m+1
‑
C(O)
‑
连接至所述组氨酸(His)或酪氨酸(Tyr)的氨基上，并且m为1至20的整数；优选地，第1位酪氨酸(Tyr)的氨基通过与CH3‑
C(O)或者与C
19
H
39
‑
C(O)
‑
相连而酰胺化。26.根据权利要求1
‑
25中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，在式I中，任意两个氨基酸的α
‑
碳原子可以经由直接键或者经由连接基连接成环，所述连接基选自含有2个至20个碳原子的烷基或烯基；优选地，当第13位和第16位氨基酸均为丙氨酸时，经由含有10个碳原子的烯基将第13位丙氨酸(Ala)的α
‑
碳原子与第16位丙氨酸(Ala)的α
‑
碳原子相连。27.下式II的化合物或其药学上可接受的盐：Tyr1‑
X2‑
Glu3‑
Gly4‑
X5‑
X6‑
Thr7‑
Ser8‑
Asp9‑
X
10
‑
Ser
11
‑
X
12
‑
X
13
‑
Leu
14
‑
Asp
15
‑
X
16
‑
Ile
17
‑
X
18
‑
Gln
19
‑
Lys
20
‑
X
21
‑
Phe
22
‑
X
23
‑
X
24
‑
X
25
‑
Leu
26
‑
Ile
27
‑
Ala
28
‑
NH
‑
(CH2)4‑
C(O)
‑
Pro
31
‑
Ser
32
‑
Ser
33
‑
Gly
34
‑
Ala
35
‑
Pro
36
‑
Pro
37
‑
Pro
38
‑
Ser
39
‑
NH2式II，其中，X2、X5、X6、X
10
、X
12
、X
13
、X
16
、X
18
、X
21
、X
23
、X
24
和X
25
各自独立地选自天然氨基酸或非天
然氨基酸残基。28.根据权利要求27所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，X2是选自2
‑
氨基异丁酸(Aib)和(β
‑
Ala)的氨基酸残基，X5是选自Thr和Ser的氨基酸残基，X6是选自Phe、高苯丙氨酸(homo
‑
Phe)和对氯苯基丙氨酸(Cpa
‑
Ala)的氨基酸残基，X
10
是选自Tyr和五氟苯基丙氨酸(Fpa5
‑
Ala)的氨基酸残基，X
12
是选自Ile和Lys的氨基酸残基，X
13
是选自2
‑
氨基异丁酸(Aib)、Tyr和Ala的氨基酸残基，X
16
是选自Lys和Ala的氨基酸残基，X
18
是选自Ala和Aib的氨基酸残基，X
21
是选自Ala、Glu和2
‑
氨基丁酸(Abu)的氨基酸残基，X
23
是选自Val和Leu的氨基酸残基，X
24
是选自Gln和Asn的氨基酸残基，以及X
25
是选自Trp、2
‑
甲基色氨酸(2
‑
me
‑
Trp)和1
‑
萘基丙氨酸(Nal)的氨基酸残基。29.根据权利要求27或28所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物具有选自下式III至下式XX中的任一种的结构：Tyr
‑
(Aib)
‑
Glu
‑
Gly
‑
Thr
‑
Phe
‑
Thr
‑
Ser
‑
Asp
‑
Tyr
‑
Ser
‑
Ile
‑
Ala
‑
Leu
‑
Asp
‑
Ala
‑
Ile
‑
Ala
‑
Gln
‑
Lys
‑
Ala
‑
Phe
‑
Val
‑
Gln
‑
Trp
‑
Leu
‑
Ile
‑
Ala
‑
[NH
‑
(CH2)4‑
C(O)]
‑
Pro
‑
Ser
‑
Ser
‑
Gly
‑
Ala
‑
Pro
‑
Pro
‑
Pro
‑
Ser
‑
NH2式III,Tyr
‑
(Aib)
‑
Glu
‑
Gly
‑
Thr
‑
Phe
‑
Thr
‑
Ser
‑
Asp
‑
Tyr
‑
Ser
‑
Ile
‑
(Aib)
‑
Leu
‑
Asp
‑
Lys
‑
Ile
‑
Ala
‑
Gln
‑
Lys
‑
Ala
‑
Phe
‑
Val
‑
Gln
‑
Trp
‑
Leu
‑
Ile
‑
Ala
‑
[NH
‑
(CH2)4‑
C(O)]
‑
Pro
‑
Ser
‑
Ser
‑
Gly
‑
Ala
‑
Pro
‑
Pro
‑
Pro
‑
Ser
‑
NH2式IV，Tyr
‑
(Aib)
‑
Glu
‑
Gly
‑
Thr
‑
Phe
‑
Thr
‑
Ser
‑
Asp
‑
Tyr
‑
Ser
‑
Ile
‑
Tyr
‑
(α
‑
meL)
‑
Asp
‑
Lys
‑
Ile
‑
Ala
‑
Gln
‑
Lys
‑
Ala
‑
Phe
‑
Val
‑
Gln
‑
Trp
‑
Leu
‑
Ile
‑
Ala
‑
[NH
‑
(CH2)4‑
C(O)]
‑
Pro
‑
Ser
‑
Ser
‑
Gly
‑
Ala
‑
Pro
‑
Pro
‑
Pro
‑
Ser
‑
NH2式V，Tyr
‑
(β
‑
Ala)
‑
Glu
‑
Gly
‑
Thr
‑
Phe
‑
Thr
‑
Ser
‑
Asp
‑
Tyr
‑
Ser
‑
Ile
‑
(Aib)
‑
Leu
‑
Asp
‑
Lys
‑
Ile
‑
Ala
‑
Gln
‑
Lys
‑
Ala
‑
Phe
‑
Val
‑
Gln
‑
Trp
‑
Leu
‑
Ile
‑
Ala
‑
[NH
‑
(CH2)4‑
C(O)]
‑
Pro
‑
Ser
‑
Ser
‑
Gly
‑
Ala
‑
Pro
‑
Pro
‑
Pro
‑
Ser
‑
NH2式VI，Tyr
‑
(Aib)
‑
Glu
‑
Gly
‑
Thr
‑
Phe
‑
Thr
‑
Ser
‑
Asp
‑
Tyr
‑
Ser
‑
Ile
‑
(Aib)
‑
Leu
‑
Asp
‑
Lys
‑
Ile
‑
Ala
‑
Gln
‑
Lys
‑
Glu
‑
Phe
‑
Val
‑
Gln
‑
Trp
‑
Leu
‑
Ile
‑
Ala
‑
[NH
‑
(CH2)4‑
C(O)]
‑
Pro
‑
Ser
‑
Ser
‑
Gly
‑
Ala
‑
Pro
‑
Pro
‑
Pro
‑
Ser
‑
NH2式VII，Tyr
‑
(Aib)
‑
Glu
‑
Gly
‑
Thr
‑
Phe
‑
Thr
‑
Ser
‑
Asp
‑
Tyr
‑
Ser
‑
Lys
‑
(Aib)
‑
Leu
‑
Asp
‑
Lys
‑
Ile
‑
Ala
‑
Gln
‑
Lys
‑
Glu
‑
Phe
‑
Val
‑
Asn
‑
Trp
‑
Leu
‑
Ile
‑
Ala
‑
[NH
‑
(CH2)4‑
C(O)]
‑
Pro
‑
Ser
‑
Ser
‑
Gly
‑
Ala
‑
Pro
‑
Pro
‑
Pro
‑
Ser
‑
NH2式VIII，Tyr
‑
(Aib)
‑
Glu
‑
Gly
‑
Thr
‑
Phe
‑
Thr
‑
Ser
‑
Asp
‑
Tyr
‑
Ser
‑
Ile
‑
(Aib)
‑
Leu
‑
Asp
‑
Lys
‑
Ile
‑
Ala
‑
Gln
‑
Lys
‑
Ala
‑
Phe
‑
Val
‑
Asn
‑
Trp
‑
Leu
‑
Ile
‑
Ala
‑
[NH
‑
(CH2)4‑
C(O)]
‑
Pro
‑
Ser
‑
Ser
‑
Gly
‑
Ala
‑
Pro
‑
Pro
‑
Pro
‑
Ser
‑
NH2式IX，Tyr
‑
(Aib)
‑
Glu
‑
Gly
‑
Thr
‑
Phe
‑
Thr
‑
Ser
‑
Asp
‑
Tyr
‑
Ser
‑
Lys
‑
(Aib)
‑
Leu
‑
Asp
‑
Lys
‑
Ile
‑
Ala
‑
Gln
‑
Lys
‑
Ala
‑
Phe
‑
Val
‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：吕佩，田长麟，郑勇，吴文奎，王辉，
申请(专利权)人：苏州星洲生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：