【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于生物制药，具体涉及一类pth1r激动剂及其在制备预防和治疗骨质疏松药物中的应用。
技术介绍
1、骨质疏松(osteoporosis,op)是一种与年龄增长或雌激素分泌减少相关的退行性骨代谢疾病，表现为疼痛、脊柱变形和骨折，使患者活动受限甚至致残致死。50岁以上人群骨质疏松患病率为19.2％；65岁以上患病率达到32.0％，其中女性患病率高达51.6％；50岁以上患者患病知晓率仅7％。
2、甲状旁腺激素(parathyroid hormone，pth)是由甲状旁腺分泌的84个氨基酸的激素，在细胞外钙和磷酸盐水平以及骨骼稳态中起关键作用。pth通过靶向骨骼干细胞、骨髓基质细胞、骨祖细胞、破骨细胞、骨衬细胞、骨细胞、破骨细胞和t淋巴细胞/巨噬细胞在骨重塑中起关键作用。pth通过诱导骨髓间质干细胞和激活骨衬细胞促进成骨细胞的活性和分化来刺激新骨形成。pth还可抑制成熟成骨细胞和骨细胞的凋亡并降低骨硬化蛋白的表达。
3、甲状旁腺激素受体-1(pth1r)是一种b级g蛋白偶联受体，是钙稳态的中心，是骨质疏松症和甲状旁腺功能减退症的治疗靶点。pth1r含有两个模块结构域：相对大的n-末端细胞外结构域(ecd)和跨膜结构域(tmd)。通过肽激素的c末端区域与受体ecd的快速结合，然后将肽的n-末端区域缓慢插入受体的tmd，启动pth1r的激活。pth和甲状旁腺素相关肽(pthrp)的多效功能主要通过它们与pth1型受体(pth1r)的结合和活化来介导。
4、pth(1-34)通过rictor/m
5、特立帕肽pth(1-34)(teriparatide)为合成甲状旁腺激素类似物，具有与天然甲状旁腺激素(pth)n端34个氨基酸序列相同的结构，该结构是pth具有生物活性的n-末端区域，它可以与pth-1受体结合，发挥pth对骨骼与肾脏的生理作用。研究表明人pth由甲状旁腺主细胞分泌，含84个氨基酸单链多肽蛋白质，具有升高血钙、降低血磷、维持细胞外液内环境的重要作用，已于2002年被fda批准用于治疗男性和绝经期女性的具有高度骨折风险的骨质疏松症。但pth(1-34)需要每日2次或持续皮下注射才能达到更好效果。
6、甲状旁腺素相关肽(pth-related peptide，pthrp)具有与pth(1-34)序列相似的n端氨基酸序列，并与pth(1-34)结合相同的受体pth1r，因此pthrp的生物学作用与pth基本相同。阿巴帕肽(abaloparatide)，一种甲状旁腺激素相关肽[pthrp(1-34)]类似物于2017年4月获得美国食品药品监督管理局批准，用于治疗骨折风险高的绝经后骨质疏松症女性，或对其他可用骨质疏松症治疗失败或不耐受的患者。
7、授权号为cn103002906b的中国专利披露了两种pth类似物配体，sp-pth-aak和aib-sp-pth-aak，其大鼠药代动力学研究表明半衰期较短，为5-8min。
8、公开号为cn1257916c的中国专利公开了一种甲状旁腺激素的类似物，含有34个氨基酸，其具有与甲状旁腺激素相同的生物活性，但未检测其药代动力学数据。
9、pthrp只促进破骨细胞的活性，对成骨细胞的作用微弱，而pth既增强骨吸收又促进骨形成。但pth(1-34)半衰期较短，给药频繁。
技术实现思路
1、为了解决上述问题，本专利技术提供了一类pth1r激动剂及其在制备预防和治疗骨质疏松药物中的应用，该pth1r激动剂对pth1r抑制活性高于teriparatide，且半衰期更长。
2、一方面，本专利技术提供了一类pth1r激动剂，为阿巴帕肽的变体，所述的阿巴帕肽的序列为seq id no.1。
3、具体地，所述的pth1r激动剂为阿巴帕肽的序列第29位氨基酸发生突变；突变为a、q、k1或订书肽；所述的k1结构如下：
4、
5、具体地，所述的订书肽为s5或s8。
6、具体地，所述的pth1r激动剂，还包括1-8个氨基酸发生突变，突变为a、c、n、h、l、k、q、d、v、n、f、s、m、e、v、w、r、i、k1或订书肽。
7、具体地，所述的pth1r激动剂，还包括1个突变位点，突变为c、k1或订书肽；所述的k1结构如下：
8、
9、具体地，所述的订书肽为r5或r8。
10、具体地，所述pth1r激动剂的氨基酸序列上具有peg修饰，所述的peg修饰发生在半胱氨酸侧链。
11、具体地，所述的peg的分子量为10-50kd；优选为peg分子量为20kd。
12、具体地，所述的pth1r激动剂，还包括2个突变位点，突变为订书肽。
13、具体地，所述的订书肽为s5。
14、具体地，所述的pth1r激动剂，还包括3个突变位点，突变为s、i或m。
15、具体地，所述的pth1r激动剂，还包括5个突变位点，突变为n、h、l、k、d、v或f。
16、具体地，所述的pth1r激动剂，还包括6个突变位点，突变为s、m、e、v、w或r。
17、具体地，所述的pth1r激动剂，还包括8个突变位点，突变为s、i、m、n、h或l。
18、所述的pth1r激动剂为以下pth1r激动剂中的一种：
19、
20、
21、所述的peg修饰发生在半胱氨酸侧链，所述的peg的分子量为20kd；所述的k1结构如下：
22、
23、以上所述的r5、s5、r8、s8为订书肽；
24、所述的r5的结构为：
25、
26、所述的s5的结构为：
27、
28、所述的r8的结构为：
29、
30、所述的s8的结构为：
31、
32、本专利技术中采用天然氨基酸简写的一般形式，如下：
33、
34、
35、本专利技术中所述的d型或l型是指氨基酸旋光性，按fischer投影式：羧基在上方，氨基在左侧的是l型氨基酸，氨基在右侧的是d型氨基酸。通常情况下，按本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一类PTH1R激动剂，为阿巴帕肽的变体，所述的阿巴帕肽的序列为SEQ ID NO.1，其特征在于，第29位氨基酸发生突变；突变为A、Q、K1或订书肽；所述的K1结构如下：
2.根据权利要求1所述的PTH1R激动剂，其特征在于，所述的订书肽为S5或S8；
3.根据权利要求1所述的PTH1R激动剂，其特征在于，还包括1-8个氨基酸发生突变，突变为A、C、N、H、L、K、Q、D、V、N、F、S、M、E、V、W、R、I、K1或订书肽。
4.根据权利要求3所述的PTH1R激动剂，其特征在于，还包括1个突变位点，突变为C、K1或订书肽；所述的K1结构如下：
5.根据权利要求4所述的PTH1R激动剂，其特征在于，所述的订书肽为R5或R8；
6.根据权利要求4所述的PTH1R激动剂，其特征在于，所述的氨基酸上具有PEG修饰，所述的PEG修饰发生在半胱氨酸侧链。
7.根据权利要求6所述的PTH1R激动剂，其特征在于，所述的PEG的分子量为10-50kD；优选为PEG分子量为20kD。
8.根据权利要求3所述的P
9.根据权利要求8所述的PTH1R激动剂，其特征在于，所述的订书肽为S5；所述的S5的结构为：
10.根据权利要求3所述的PTH1R激动剂，其特征在于，还包括3个突变位点，突变为S、I或M。
11.根据权利要求3所述的PTH1R激动剂，其特征在于，还包括5个突变位点，突变为N、H、L、K、D、V或F。
12.根据权利要求3所述的PTH1R激动剂，其特征在于，还包括6个突变位点，突变为S、M、E、V、W或R。
13.根据权利要求3所述的PTH1R激动剂，其特征在于，还包括8个突变位点，突变为S、I、M、N、H或L。
14.根据权利要求1-13所述的PTH1R激动剂，其特征在于，选自SEQ IDNO.3-SEQ IDNO.18中的一种或多种：
15.根据权利要求1-14所述的PTH1R激动剂在制备预防和治疗骨质疏松药物的应用。
16.根据权利要求15所述的应用，其特征在于，所述的药物包含权利要求1-14中的任一PTH1R激动剂。
17.根据权利要求16所述的应用，其特征在于，所述的药物为口服或注射使用。
...【技术特征摘要】
1.一类pth1r激动剂，为阿巴帕肽的变体，所述的阿巴帕肽的序列为seq id no.1，其特征在于，第29位氨基酸发生突变；突变为a、q、k1或订书肽；所述的k1结构如下：
2.根据权利要求1所述的pth1r激动剂，其特征在于，所述的订书肽为s5或s8；
3.根据权利要求1所述的pth1r激动剂，其特征在于，还包括1-8个氨基酸发生突变，突变为a、c、n、h、l、k、q、d、v、n、f、s、m、e、v、w、r、i、k1或订书肽。
4.根据权利要求3所述的pth1r激动剂，其特征在于，还包括1个突变位点，突变为c、k1或订书肽；所述的k1结构如下：
5.根据权利要求4所述的pth1r激动剂，其特征在于，所述的订书肽为r5或r8；
6.根据权利要求4所述的pth1r激动剂，其特征在于，所述的氨基酸上具有peg修饰，所述的peg修饰发生在半胱氨酸侧链。
7.根据权利要求6所述的pth1r激动剂，其特征在于，所述的peg的分子量为10-50kd；优选为peg分子量为20kd。
8.根据权利要求3所述的pth1r激动剂，其特征在于，还包括2个突变位点...
【专利技术属性】
技术研发人员：吕佩，郑勇，王辉，吴文奎，
申请(专利权)人：苏州星洲生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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