GLP-1/GCG受体共激动剂、包含其的药物组合物及其用途制造技术

本发明专利技术提供了一种GLP

【技术实现步骤摘要】
GLP
‑
1/GCG受体共激动剂、包含其的药物组合物及其用途


[0001]本公开涉及一种GLP
‑
1/GCG受体共激动剂、包含其的药物组合物、及其用于治疗和/或预防代谢疾病或紊乱的用途和方法。

技术介绍

[0002]胰高血糖素样肽GLP
‑
1(glucagon
‑
likepeptide)是在食物刺激后由肠道分泌的一种多肽类激素，GLP
‑
1以葡萄糖依赖的方式刺激胰岛素分泌以及减少胰高血糖素分泌。GLP
‑
1受体广泛分布于全身多个器官或组织，除胰腺外还包括中枢神经系统、胃肠道、心血管系统、肝脏、脂肪组织、肌肉等。GLP
‑
1受体激动剂通过减慢胃排空、中枢性食欲抑制、减少食物摄入等多种机制发挥降糖作用。但是，天然的GLP
‑
1在体内易被二肽基肽酶降解而失去活性，在体内的半衰期只有1
‑
2min，大大限制了其临床应用。
[0003]胰高血糖素(glucagon,GCG)是在胰脏的α细胞中生成的激素，在机体寒冷、饥饿等应激状态下作用于肝脏，将肝脏中的糖原进行分解而提高血糖。除了其升血糖作用，GCG在体内还具有促进脂解、脂肪氧化、发热等作用(参见Diabetologia,2017,60,1851
–
1861)，长期给药可以通过增加能量代谢量而呈现出体重减轻药效，但GCG这些对能量代谢的有益作用因其固有的升血糖作用而未能得到广泛应用。
[0004]胃泌酸调节素OXM(oxyntomodulin)能够同时激活GLP
‑
1受体和GCG受体，具有减缓体重增加和降糖的效果。但是，内源性OXM被体内的二肽基肽酶IV和其他肽酶快速降解，大大限制了其在临床上的应用。
[0005]药物研发人员开发了一系列GLP
‑
1受体激动剂和GCG受体激动剂。GLP
‑
1受体激动剂和GCG受体激动剂可发挥与天然GLP
‑
1和GCG相同的生物学作用，还能避免被降解失去活性，从而延长作用时间。
[0006]然而，仍然需要替代的对GLP
‑
1受体和GCG受体具有共激动性的共激动剂。特别地，希望所述激动剂具有良好的降低血糖的疗效，尤其是同时具有降低血糖和减轻体重的疗效。还希望所述激动剂具有高的血浆稳定性，从而具有支持在人身上一周一次皮下注射给药的药代动力学特征。

技术实现思路

[0007]为了解决上述技术问题，专利技术人进行了深入研究，提出了本公开的技术方案。
[0008]一方面，本公开提供了下式I的化合物或其药学上可接受的盐：
[0009]L1‑
Leu
27
‑
Ala
28
‑
X
29
‑
X
30
‑
Pro
31
‑
Ser
32
‑
Ser
33
‑
Gly
34
‑
NH2式I，
[0010]其中，
[0011]L1是OXM(1
‑
26)肽的肽类似物，所述L1是由26个氨基酸组成的肽，并且所述L1的氨基酸序列与SEQ ID NO:1具有至少69％的相同性，
[0012]X
29
和X
30
各自独立地为Gly，或者X
29
和X
30
作为整体表示
‑
NH
‑
(CH2)
n
‑
C(O)
‑
，
[0013]n为2至6的任一整数，并且
[0014]所述化合物具有GLP
‑
1受体激动剂活性和GCG受体激动剂活性。
[0015]通过对OXM(1
‑
26)肽进行肽链改造，特别是通过在肽链的第29位和第30位均采用甘氨酸残基Gly，或者通过将第29位和第30位作为整体并在该位点采用
‑
NH
‑
(CH2)
n
‑
C(O)
‑
单元(n为2至6的整数)来替换肽链中常见的
‑
NH
‑
(CH2)
‑
C(O)
‑
单元，得到的式I的化合物出人意料地保持对GLP
‑
1受体和GCG受体的高活性，提供降低血糖和减轻体重的疗效。
[0016]另一方面，本公开提供了下式II的化合物或其药学上可接受的盐：
[0017]His1‑
X2‑
X3‑
Gly4‑
Thr5‑
Phe6‑
X7‑
Ser8‑
Asp9‑
Tyr
10
‑
Ser
11
‑
X
12
‑
Tyr
13
‑
X
14
‑
Asp
15
‑
Ser
16
‑
Lys
17
‑
Lys
18
‑
Ala
19
‑
Lys
20
‑
X
21
‑
Phe
22
‑
Val
23
‑
Glu
24
‑
Trp
25
‑
Leu
26
‑
Leu
27
‑
Ala
28
‑
X
29
‑
X
30
‑
Pro
31
‑
Ser
32
‑
Ser
33
‑
Gly
34
‑
NH2[0018]ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
式II，
[0019]其中，X2、X3、X7、X
12
、X
14
和X
21
各自独立地选自天然氨基酸或非天然氨基酸残基，并且X
29
和X
30
各自独立地为Gly，或者X
29
和X
30
作为整体表示
‑
NH
‑
(CH2)4‑
C(O)
‑
。
[0020]通过对OXM(1
‑
26)肽进行肽链改造，特别是通过在肽链的第29位和第30位均采用甘氨酸残基Gly，或者通过将第29位和第30位作为整体并在该位点采用
‑
NH...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.下式I的化合物或其药学上可接受的盐：L1‑
Leu
27
‑
Ala
28
‑
X
29
‑
X
30
‑
Pro
31
‑
Ser
32
‑
Ser
33
‑
Gly
34
‑
NH2式I，其中，L1是OXM(1
‑
26)肽的肽类似物，所述L1是由26个氨基酸组成的肽，并且所述L1的氨基酸序列与SEQ ID NO:1具有至少69％的相同性，X
29
和X
30
各自独立地为Gly，或者X
29
和X
30
作为整体表示
‑
NH
‑
(CH2)
n
‑
C(O)
‑
，n为2至6的任一整数，并且所述化合物具有GLP
‑
1受体激动剂活性和GCG受体激动剂活性。2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中与SEQ IDNO:1相比，L1包含选自S2(Aib)和S2(β
‑
Ala)的取代。3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中与SEQ ID NO:1相比，L1包含Q3E取代。4.根据权利要求1
‑
3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中与SEQ ID NO:1相比，L1包含T7K取代。5.根据权利要求1
‑
4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中与SEQ ID NO:1相比，L1包含K12(ε
‑
K)取代。6.根据权利要求1
‑
5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中与SEQ ID NO:1相比，L1包含R17K取代。7.根据权利要求1
‑
6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中与SEQ ID NO:1相比，L1包含R18K取代。8.根据权利要求1
‑
7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中与SEQ ID NO:1相比，L1包含Q20K取代。9.根据权利要求1
‑
8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中与SEQ ID NO:1相比，L1包含选自D21E和D20A的取代。10.根据权利要求1
‑
9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中与SEQ ID NO:1相比，L1包含Q24E取代。11.根据权利要求1
‑
10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，在式I中，当第20位氨基酸为赖氨酸(Lys)时，经由直接键或经由接头将C
12
‑
C
24
脂肪族二酸缀合至所述赖氨酸(Lys)侧链的ε
‑
氨基而进行化学修饰，所述接头选自(AEEA)2‑
(γ
‑
Glu)
a
、AEEA
‑
Ahx
‑
(γ
‑
Glu)
a
、(Ahx)2‑
(γ
‑
Glu)
a
和(β
‑
Ala)2‑
(γ
‑
Glu)
a
，其中a为1至2；优选地，所述接头为(AEEA)2‑
(γ
‑
Glu)，并且所述C
12
‑
C
24
脂肪族二酸为十八烷二酸或二十烷二酸。12.根据权利要求1
‑
11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，在式I中，任意两个氨基酸的α
‑
碳原子可以经由直接键或者经由连接基连接成环，所述连接基选自含有2个至20个碳原子的烷基或烯基；优选地，当第21位氨基酸为丙氨酸(Ala)时，经由含有16个碳原子的烯基将第21位丙氨酸(Ala)的α
‑
碳原子与第28位丙氨酸(Ala)的α
‑
碳原子相连。13.根据权利要求1
‑
12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，在式I中，当同时存在含有侧链羧基的天冬氨酸(Asp)或谷氨酸(Glu)，以及含有侧链氨基的赖氨酸
式VIII，和His
‑
(Aib)
‑
Gln
‑
Gly
‑
Thr<...

【专利技术属性】
技术研发人员：吕佩，田长麟，郑勇，吴文奎，王辉，
申请(专利权)人：苏州星洲生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：