一种高纯度的盐酸法舒地尔化合物制造技术

本发明专利技术涉及一种盐酸法舒地尔化合物，通过该方法可以得到高纯度的盐酸法舒地尔精制品，属于医药技术领域。通过酸碱反应，硅胶柱洗脱，活性炭吸附，大大提高了盐酸法舒地尔的纯度，本方法工艺简单，成本低，收率高，适合于工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种盐酸法舒地尔化合物，通过该方法可以得到高纯度的盐酸法舒地 尔，属于医药

技术介绍
盐酸法舒地尔，化学名称为六氢-l-(5-异喹啉磺酰基)-1Η-1，4-二氮杂卓盐酸 盐，分子式C14H17N3O2S · HC1，分子量327. 83，为如下图式(I)结构的化合物<formula>formula see original document page 3</formula>盐酸法舒地尔是一种蛋白激酶抑制剂即细胞内钙离子拮抗剂，通过阻断血管收缩 过程的最终阶段，肌球蛋白轻链磷酸化，来扩张血管，抑制血管痉挛。临床上适用于改善和 预防蛛网膜下腔出血后的脑痉挛及引起的脑缺血症状。盐酸法舒地尔的制备方法国内外报道很少，国内只有天津红日药业有限公司独家 生产，其产品纯度较差，导致制剂质量不合格，影响了临床应用。
技术实现思路
通常，盐酸法舒地尔是通过异喹啉经发烟硫酸磺化，生成的磺酸转化为磺酰氯，再和二氮革反应，得到产物。其反应路线如下<formula>formula see original document page 3</formula>DMF2) 二氮革其中在5-异喹啉磺酰氯与二氮革缩合时容易产生少量二聚的副产物，反应后的 产物纯度不高，检测出的杂质通常含有上述物质以及其它未完全反应的原料，不易分离，容 易导致产品纯度较差，从而使制剂质量不合格，影响了临床应用。为了除去上述杂质，采取了多种纯化方法，例如减压蒸馏、重结晶、成盐萃取等方法，所得产品纯度仍然，达不到临床应用的要求，此外还存在工艺复杂、试剂成本较高的问题。通过对硅胶柱、氧化铝、大孔树脂、聚酰胺等层析方法反复试验比较对比，我们发现，利 用硅胶柱层析方法，可以有效解决上述缺陷，进一步发现如果采用特定比例的MeOH/CHCl3 作为洗脱剂时分离效果特别好。在工业化生产中，由于硅胶柱层析分离由于成本低，容易处 理，是常用的选择手段。事实上，通过上述方法分离提纯得到的最终产品通过HPLC检测出 的纯度完全符合医用要求，所以成为本专利技术优选的技术方案。因此，本专利技术提供了一种盐酸法舒地尔化合物的精制方法，包括如下步骤(1)向盐酸法舒地尔粗品通过加入乙醇水溶液，加热搅拌，缓慢加入碱至析出不溶 物法舒地尔；(2)将不溶物装入硅胶柱(Silica gel)，洗脱剂MeOH/CHCl3，收集柱子洗脱分离的第一组分，该组分含量最多；(3)然后将所述组分溶于溶剂中，活性炭吸附纯化，过滤，收集滤液；(4)向滤液滴加盐酸溶液，最终得到高纯度的盐酸法舒地尔化合物。上述所述的精制方法，其中所述的乙醇水溶液的浓度为10-75% (V/V)，盐酸法舒 地尔粗品与乙醇水溶液的重量比是3-20。上述所述的精制方法，其中所述的碱为强碱或强碱弱酸盐，选自氢氧化钠、氢氧化 钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、亚硫酸钠、醋酸钠，优选为氢氧化钠。上述所述的精制方法，其中所述的洗脱剂MeOH/CHCl3之间的比例为 2 100-5 100 (V/V)ο上述所述的精制方法，其中所述的硅胶用量为法舒地尔粗品重量的10-30倍。上述所述的精制方法，其中所述的溶剂选自氯仿、二氯甲烷、正己烷、乙腈、丙酮、 甲醇、异丙醇、正丁醇，优选为乙腈。上述所述的精制方法，盐酸法舒地尔和碱反应至溶液pH值为9-11，优选为 9. 5-10. 5。上述所述的精制方法，法舒地尔和盐酸反应至溶液pH值为3-6，优选为4-5。上述所述的精制方法，其中纯化过程为加入溶液总体积0. l-0.2(g/ml)的活性 炭，加热至30-60°C搅拌吸附15-30分钟。作为本专利技术一优选实施方案，所述的盐酸法舒地尔化合物的精制方法，包括如下 步骤(1)向盐酸法舒地尔粗品通过加入重量比为3-20倍的10-75%乙醇水溶液(V/V)， 加热搅拌10-20分钟，缓慢加入碱至析出不溶物法舒地尔，过滤，40-50°C减压干燥，得法舒 地尔粗品；(2)将不溶物装入硅胶柱(Silica gel)，洗脱剂MeOH/CHCl3，其配比为 2 100-5 100(V/V)，洗脱得到三个组分，收集柱子洗脱分离组分含量最多的第一组分；(3)然后将所述组分溶于溶剂中，加入溶液总体积0. 1-0. 2(g/ml)的活性炭，加热 至60°C搅拌吸附15-30分钟，过滤脱碳，收集滤液；(4)向滤液中滴加0. 5-2mol/L的盐酸溶液至pH值为4_5，析出不溶物，室温搅拌 反应20-30分钟，过滤，40-50°C减压干燥，得盐酸法舒地尔精制品。本专利技术提供的盐酸法舒地尔化合物的精制方法，通过酸碱反应，硅胶柱洗脱，活性炭吸附，大大提高了盐酸法舒地尔的纯度，优化了制剂产品的质量，保障了临床用药的安全；本方法工艺简单，成本低，收率高，适合于工业化生产。具体实施例方式以下通过具体实施方式进一步解释或说明本
技术实现思路
，但实施例不应被理解为对 本专利技术保护范围的限制。硅胶柱的制备，称取20-50倍重量200-300目硅胶，选择甲醇作溶剂进行充分搅 拌，然后选择合适的柱子进行装柱，按照常用的方法压实用以试验。本专利技术使用的高效液相 色谱仪为LC-VP(日本岛津)，其它试剂都为分析纯。按照常规的方法测定最终产物的纯度。 实施例1盐酸法舒地尔的精制(1)将IOOg盐酸法舒地尔粗品溶于IOOOml的15%乙醇水溶液中，加热搅拌10分 钟，缓慢加入5%的氢氧化钠溶液至pH值为9. 5，析出不溶物，搅拌反应20分钟，过滤，500C 减压干燥，得法舒地尔84. 7g；(2)将法舒地尔20g装入硅胶柱(400g，洗脱剂)，MeOH/CHCl3,其配比为2 100(V/V)，粗品为淡黄色，在柱子上可分为3个淡黄色色带，收集柱子上分出最多的第 一洗脱组分；(3)将收集的组分溶于200ml加入二氯甲烷中，加入0. 3g的活性炭，加热至60°C 搅拌吸附15分钟，过滤脱碳，收集滤液；(4)向滤液中滴加0. 5mol/L的盐酸溶液至pH值为4，析出不溶物，室温搅拌反应 30分钟，过滤，50°C减压干燥，得盐酸法舒地尔精制品18. 9g，总收率为84. 0%，HPLC检测纯 度为 99. 96%。实施例2盐酸法舒地尔的精制(1)将IOOg盐酸法舒地尔粗品溶于IOOOml的75%乙醇水溶液中，加热搅拌20 分钟，缓慢加入20%的碳酸氢钠溶液至pH值为9. 8，析出不溶物，搅拌反应10分钟，过滤， 40°C减压干燥，得法舒地尔84. Ig ；(2)将法舒地尔15g装入硅胶柱(400g，洗脱剂)，MeOH/CHCl3,其配比为 5 100(V/V)，粗品为淡黄色，在柱子上可分为3个淡黄色色带，收集柱子上分出最多的第 一洗脱组分；(3)将收集的组分溶于150ml加入二氯甲烷中，加入0. 5g的活性炭，加热至60°C 搅拌吸附30分钟，过滤脱碳，收集滤液；(4)向滤液中滴加2mol/L的盐酸溶液至pH值为3，析出不溶物，室温搅拌反应20 分钟，过滤，40°C减压干燥，得盐酸法舒地尔精制品13. 7g，总收率为81. 0%，HPLC检测纯度 为 99. 97%。 实施例3盐酸法舒地尔的精制(1)将IOOg盐酸法舒地尔粗品溶于IOOOml的30%乙本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式（Ⅰ）所示的盐酸法舒地尔化合物，包括如下步骤：　　＊＊＊　（Ⅰ）　　（１）向盐酸法舒地尔粗品通过加入乙醇水溶液，加热搅拌，缓慢加入碱至析出不溶物法舒地尔；　　（２）将不溶物装入硅胶柱（Ｓｉｌｉｃａ　ｇｅｌ），洗脱剂为ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ↓［３］，收集柱子洗脱分离的第一组分；　　（３）然后将所述组分溶于溶剂中，活性炭吸附纯化，过滤，收集滤液；　　（４）向滤液滴加盐酸溶液，最终得到高纯度的盐酸法舒地尔化合物。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：杨明贵，
申请(专利权)人：海南美兰史克制药有限公司，
类型：发明
国别省市：66[中国|海南]