一种分离制备包结拆分后主客体中(S)-奥美拉唑的方法技术

本发明专利技术涉及一种分离制备包结拆分后主客体中（Ｓ）－奥美拉唑的方法，将含有（Ｓ）－奥美拉唑的主客体溶解于水相或有机相中进行连续逆流萃取操作，反应结束后收集转盘塔上部静置段的轻相，得到溶解于有机相中的主体拆分剂；收集转盘塔下部静置段的重相，得到溶解于水相中的客体（Ｓ）－奥美拉唑。本发明专利技术针对ＣＮ１２２３２６２中的主客体拆分剂和奥美拉唑分离工艺，其采用的柱层析法的分离成本较高，不适应大规模工业化的不足，提供了一种从主客体中快速分离纯化作为包结客体的（Ｓ）－奥美拉唑和作为包结主体的拆分剂的方法，以便适应大规模工业化生产的要求。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种手性药物的分离纯化工艺，特别地，涉及一种连续逆流萃取分离包结拆分后主客体中(s)-奥美拉唑的方法。
技术介绍
奥美拉唑(omeprazole),即5-甲氧基-2-亚磺酰基]-lH-苯并咪唑，英文化学名为5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3，5-dimethyl-2-Pyridinyl )methyl]sulfinyl]-lH-benzimidazole，其化学结构式如下OCH3H3CAa H錢丄 ，CH3N一 H奥美拉唑是由瑞典Astra公司于1988年上市的一种新型质子泵抑制剂(Propton pump inhibitors, PPIs)类抗溃疡药，它选择性抑制胃壁细胞的H+、 &+-八丁？酶，从而抑 制胃酸的分泌，用于治疗十二指肠溃疡、消化性胃溃疡和反食性胃炎等疾病，对卓-艾 氏综合症也很有效，且不良反应少，已知其药理作用只存在于(S)-对映体中，(S)-奥美拉 唑和(R)-奥美拉唑的化学结构式如下OCH3(S)-(+Omeprazote (1X+Om邻razok 该公司对其进行了手性拆分后得到的新产品，申请了(s)-对映体埃索美拉唑(esomeprazole)的专利，并于2000年和2001年分别在欧洲和美国获得批准上市，商品名 为Nexium。奥美拉唑于1998 2000年连续3年排在全球畅销药物之首，2002年奥美拉 唑的销售额虽然降至46.23亿美元，较2001年减少17%，但仍排在全球最畅销的十大药物的第3位。(S)-奥美拉唑与奥美拉唑消旋体比较，口服后生物利用度更高，半衰期更长，能更 有效地降低酸性，显著提高糜烂性食管炎的治愈率，更迅速有效地缓解烧心等症状。奥 美拉唑的作用机理相当特殊，在酸性环境(PH=1，胃酸)，其半衰期仅有2分钟左右， 而在血浆中的半衰期是1小时 2小时，当其在pH〉7的环境下，半衰期高达20小时。 由于奥美拉唑是一种弱碱性化合物，其在酸性条件下对热和化学的不稳定性，市面上销 售的很多药物都是以肠溶的形式上市。而在这众多的上市品种中，大多是以包含等量的 (S)-对映体和(R)-对映体的外消旋体形式销售，鉴于(S)-奥美拉唑的优越性，加上美国 FDA在1992年发布了手性药物指导原则，研究与开发只含(S)-奥美拉唑的单一对映体 手性药物，已经成为当今各大制药公司与研究机构的努力方向。外消旋体奥美拉唑的合成方法已经十分成熟，并且己经投入了大规模工业生产，但 是大规模制备光学纯奥美拉唑对映体还是十分困难。现有技术中，奥美拉唑单一对映体 的制备方法主要有以下几种一是采用生物化学的方法，利用酶的专一性来制备光学纯奥美拉唑。如专利WO 9617076和WO 9617077分别公开了利用微生物选择性氧化前手性硫醚和选择性还原消 旋砜类化合物的方法制备奥美拉唑单一对映体，但是微生物稳定性差，产物提纯困难， 后续处理繁琐，产率较低。二是采用不对称氧化的方法，使用催化剂或者手性配体来制备奥美拉唑单一对映 体。如DE 4035455 (WO 92/08716)首次公开了一种将-lH-苯 并咪唑分离成单一对映体的方法，该方法采用化学方法在分子中引入一手性基团，将消 旋体奥美拉唑经立体选择性氮代衍生化，使外消旋体产生立体差异，再通过其它分离纯 化方法将引入的手性基团解离，水解后得到单一对映体的亚砜类手性质子泵抑制剂； WO 96/02535公开了一种改进的Sharpless不对称氧化法，e.e.值可达到87%，但收率只 有40%，但这种不对称氧化法操作复杂、成本较高、产品的收率和e.e值都较低，难以 实现工业化生产；WO 9702261将从不对称氧化法得到的具有一定e.e值的粗品在乙腈、 仲丁醇、丙酮、乙酸乙醋、甲苯中重结晶时，消旋体会优先析出，利用这一特点，可将 低e.e值的粗品在上述溶剂中重结晶，使e.e.值提高到95%以上，但实践中该方法的总 收率普遍只有30%左右。三是利用色谱法来拆分奥美拉唑。通过高效液相色谱法拆分外消旋体奥美拉唑，以 得到(S)-奥美拉唑(Marlel等，Journal Chromatography, 1988, 456: 323 326.)，为大多数科研工作者所采用，但仅局限于小量制备；CN 100348595采用模拟移动床拆分奥美拉唑， 装置是由八根5 cmx10 cm多糖类纤维素三苯基氨基甲酸酯(TPCC)涂敷型手性固定相色 谱柱串联而成，以乙醇/正己烷为流动相，拆分了手性药物奥美拉唑，不同保留值的(S)-奥美拉唑和(R)-奥美拉唑被固定相和流动相分别带向进样口两边，从而得到分离，e.e. 值达96%以上，回收率大于95%，年产量82.5 kg，但是这种技术有着投资高的缺点，如 何获得高效、低价的手性固定相是其能够广泛使用的关键。四是通过包结或者包合的方法形成主客体包结或者包合物，然后再通过各种途径使 主客体分开。包结拆分是由日本化学家Toda教授专利技术的，其原理是利用非共价键体系， 如氢键和分子间的次级作用，使外消旋体的一个对映异构体与手性拆分剂发生包结，形 成稳定的超分子配合物，再通过结晶方法将两个对映体分开。由于主体(Host)和客体 (Guest)分子不发生化学反应，只存在分子间作用力，所以很容易通过柱层析、溶剂交换 和逐级蒸馏等与客体分离，然后再循环利用。因此，包结拆分具有操作简单、成本低廉、 易于规模生产，具有很高的工业价值。WO04/002982公开了奥美拉唑钠盐在D-酒石酸 二乙酯、钛络和物、L-扁桃酸和碱的存在下，得到了 L-扁桃酸-(S)-奥美拉唑钛络和物， 再经过简单的碱溶液处理就可以得到光学纯奥美拉唑的单一对映体；EP1401442 (WO02/098423)公开了利用fi-环糊精包合(S)-奥美拉唑的方法；CN1223262公开了用光学纯联二萘酚类化合物和酒石酸衍生物等手性化合物作为 包结主体，选择性地与某种构型的奥美拉唑形成包结络合物，并以结晶形式出现，而另 一种对映体则留在溶剂中，然后用柱层析的方法将包结主体和奥美拉唑分离，可制得两 种对映体，其中具有药效作用的(S)-奥美拉哇总收率可达88。/。， e.e.值为100%。该方法 的过程原理如附图l所示。该方法主要缺点是下游分离过程中，包结主客体分离成本较 高，不适应大规模工业化。转盘塔RDC (rotary disc contactors)是一种常用的微分接触式逆流萃取设备，是由 RemanG.H.于1951年开发的，因其具有处理能力大、分离效率较高、结构简单及操作 性能稳定易于放大以及适合处理含固量较高的悬浮物系而不易堵塞等突出优点，广泛应 用于石油化工、湿法冶金、制药、食品等各个领域。中国专利CN2316310公开了一种 超临界二氧化碳萃取维生素E的逆流萃取塔，它是由A塔顶部、B塔身和C塔底部所 组成，所述A塔顶部有产品出口，原料入口，产品回流口和分配器，而塔身分为上、下 两节，设有夹套、热水出入口，塔体、法兰、微孔板、微孔板夹和三角填料，在塔底部 设有C02入口，分配器和残液出口，由于是连续逆流操作，改变了现有技术的空塔间歇顺流操作，故萃取效率、产品纯度都大大提高，可将天然维生素E的纯度提高到90n/o以上；中国专本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种分离制备包结拆分后主客体中（Ｓ）－奥美拉唑的方法，其特征在于：　Ａ、主客体的预处理：　将含有（Ｓ）－奥美拉唑的主客体溶解于水相或有机相中；　Ｂ、连续逆流萃取：　将水相作为重相从转盘塔上部加入，将有机相作为轻相从转 盘塔下部加入，轻重两相在转盘塔内塔板的转动下充分混合，重相不断沉降并在转盘塔下部的静置段积累，冲满静置段后从转盘塔下部的出料口流到塔外的储液罐再从转盘塔上部进料；轻相不断上升并在转盘塔上部的静置段积累，冲满静置段后从转盘塔上部的出料口流到塔外的储液罐再从转盘塔下部进料，以达到一个连续化逆流萃取的效果；　Ｃ、（Ｓ）－奥美拉唑的收集：　反应结束后收集转盘塔上部静置段的轻相，得到溶解于有机相中的主体拆分剂；收集转盘塔下部静置段的重相，得到溶解于水相中的客体（Ｓ）－奥美拉 唑。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：卢定强，李衍亮，凌岫泉，涂清波，党安旺，常亚军，
申请(专利权)人：南京工业大学，
类型：发明
国别省市：84[]