【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗体药物缀合物
[0001]本公开提供了包含STING调节剂的抗体药物缀合物。还提供了包含所述抗体药物缀合物的组合物。所述化合物和组合物可用于刺激有需要的受试者的免疫反应。
技术介绍
[0002]抗体药物缀合物(ADC)是快速发展的一类靶向治疗剂，代表了改善药物的选择性和细胞毒性活性的有前景的新方法。这些治疗剂包含可连接至有效载荷(payload)药物以形成免疫缀合物的抗体(或抗体片段)。抗体指导ADC与靶向细胞结合。然后ADC可被内化并释放其有效载荷，从而为细胞提供治疗。因为ADC针对其靶向细胞，所以缀合的药物的副作用可能低于全身施用同一种剂时遇到的副作用。
[0003]已经证明衔接蛋白STING(干扰素基因的刺激物)在先天免疫系统中发挥作用。STING途径的活化触发免疫反应，从而产生特异性杀手T细胞，其使肿瘤缩小并可提供持久的免疫力，所以肿瘤不复发。活化的STING途径还通过产生对抗病毒并调动先天和后天免疫系统的抗病毒且促炎的细胞因子来促进抗病毒反应，最终得到针对致病病毒的持久免疫力。增强先天和后天免疫反应的潜在治疗益处使STING成为有吸引力的药物发现目标。环状二核苷酸可充当STING激动剂并且正在临床试验中进行测试。然而，其阴离子特性使其膜渗透性不良，这可能限制其在细胞内衔接STING的能力，常常导致这些化合物在血流内的非所要分布。
[0004]仍然需要新的STING激动剂以及用于将其递送至靶向细胞的改善方法。
技术实现思路
[0005]在第一方面中，本公开提供了一种式(I)化...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式(I)化合物：或其药学上可接受的盐，其中：a为1至20的整数；Ab是抗CCR2抗体、抗CCR2抗体片段或抗CCR2抗原结合片段；D是STING活性的调节剂，其包含鸟嘌呤碱基、鸟嘌呤碱基衍生物、腺嘌呤碱基或腺嘌呤碱基衍生物上的氨基；并且L是接头，其共价键合至Ab；并且还共价键合至D上的所述氨基。2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中D
‑
L由式(Ia)表示：其中：表示与Ab的连接点；b为1至20的整数；m为0、1、2、3或4；n为0或1；每个R1独立地选自C1‑
C4烷基、O
‑
C1‑
C4烷基和卤素；R2选自C1‑
C4烷基和
‑
(CH2CH2O)
s
‑
CH3；其中s是1至10的整数；R3和R3'各自独立地选自氢和C1‑
C3烷基；并且L1是可切割接头片段。3.如权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：a为1至8的整数；b为1至10的整数；并且m为0。4.如权利要求2或3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：m为0；
n为0；并且R3和R3'各自是氢。5.如权利要求2至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L1是其中：是与式(Ia)的氮原子的连接点；是与Ab的连接点；t为1至10的整数；W不存在或是自降解基团；Z不存在或是2至5个氨基酸的肽；U和U'独立地不存在或是间隔物；并且Q是异双官能团；限制条件是W和Z均不存在。6.如权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中W是选自以下的自降解基团
其中：是与羰基的连接点；并且是与Z的连接点。7.如权利要求5或6所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中W是8.如权利要求5至7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中W是9.如权利要求5至8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z是能够被酶促切割的肽。10.如权利要求5至9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z是组织蛋白酶可切割的。11.如权利要求5至10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z是选自以下的两个氨基酸的肽：Val
‑
Cit、Cit
‑
Val、Val
‑
Ala、Ala
‑
Val、Phe
‑
Lys和Lys
‑
Phe。12.如权利要求5至11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z是Ala
‑
Val或Val
‑
Ala。13.如权利要求5至12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中U'不存在且U选自
其中：是与Z的连接点；是与Q的连接点；p为1至6的整数；q为1至20的整数；X是O或
‑
CH2‑
；并且每个r独立地为0或1。14.如权利要求5至13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中U'不存在且U是：15.如权利要求5至14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Q是异双官能团，其与U'连接或当U'不存在时通过化学或酶介导的缀合来与Ab连接。16.如权利要求5至15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Q选自
其中是与U的连接点或当U不存在时是与Z的连接点；并且是与U'的连接点或当U'不存在时是与Ab的连接点。17.如权利要求5至16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Q是：18.如权利要求5至17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中t为1。19.如权利要求2至18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是
‑
CH3，并且R3和R3'各自是氢。20.如权利要求1至19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中a为2至6。21.如权利要求1至20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中b为1。22.如权利要求1至21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中调节STING活性的氨基取代的化合物是式(II)化合物：
其中：X
10
是SH或OH；X
20
是SH或OH；Y
a
是O、S或CH2；Y
b
是O、S、NH或NR
a
，其中R
a
是C1‑
C4烷基；R
10
是氢、氟、OH、NH2、OR
b
或NHR
b
；R
20
是氢或氟；R
30
是氢；R
40
是氢、氟、OH、NH2、OR
b
或NHR
b
；或R
30
和R
40
一起形成CH2O；R
50
是氢或氟；R
b
是C1‑
C6烷基、卤代(C1‑
C6)烷基或C3‑
C6环烷基；环A
10
是含有1
‑
4个选自N、O或S的杂原子的任选地取代的5或6元单环杂芳基环或含有1
‑
5个选自N、O或S的杂原子的任选地取代的9或10元双环杂芳基环；其中环A
10
在环中包含至少一个N原子，并且其中Y
b
与环A
10
的碳原子连接；并且环B
10
是含有2至5个选自N、O或S的杂原子的任选地取代的9或10元双环杂芳基环；其中环B
10
在环中包含至少两个N原子；限制条件是环A
10
或环B
10
通过氨基与式(I)中的
‘
L
’
连接。23.如权利要求1至22中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中调节STING活性的氨基取代的化合物是：其中是与式(I)中的
‘
L
’
的连接点。24.如权利要求1至21中任一项所述的化合物，其中调节STING活性的氨基取代的化合物是式(III)化合物：或其药学上可接受的盐；其中X
10
是SH或OH；
X
20
是SH或OH；Y
c
是O、S或CH2；Y
D
是O、S或CH2；B
100
是由式(B1‑
A)或式(B1‑
B)表示的基团：R
13
、R
14
、R
15
、R
16
和R
17
各自独立地是氢原子或取代基；R
1000
是氢或与式(I)的羰基的键；Y
11
、Y
12
、Y
13
、Y
14
、Y
15
和Y
16
各自独立地是N或CR
1a
，其中R
1a
是氢或取代基；Z
11
、Z
12
、Z
13
、Z
14
、Z
15
和Z
16
各自独立地是N或C；R
105
是氢原子或取代基；B
200
是由式(B2‑
A)或式(B2‑
B)表示的基团：R
23
、R
24
、R
25
、R
26
和R
27
各自独立地是氢原子或取代基；R
100
'是氢或与式(I)的羰基的键；Y
21
、Y
22
、Y
23
、Y
24
、Y
25
和Y
26
各自独立地是N或CR
2a
，其中R
2a
是氢或取代基；Z
21
、Z
22
、Z
23
、Z
24
、Z
25
和Z
26
各自独立地是N或C；并且R
205
是氢原子或取代基；其中R
105
和R
205
各自独立地与其所分别连接的5元环的2或3位连接；限制条件是：B
100
或B
200
之一通过氨基与式(I)中的
‘
L
’
连接。25.如权利要求1至21和24中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中调节STING活性的氨基取代的化合物是式(IIIa)化合物：
或其药学上可接受的盐；其中B
100
是由式(B1‑
A)或式(B1‑
B)表示的基团：R
13
、R
14
、R
15
、R
16
和R
17
各自独立地是氢原子或取代基；R
1000
是氢或与式(I)的羰基的键；Y
11
、Y
12
、Y
13
、Y
14
、Y
15
和Y
16
各自独立地是N或CR
1a
，其中R
1a
是氢或取代基；Z
11
、Z
12
、Z
13
、Z
14
、Z
15
和Z
16
各自独立地是N或C；R
105
是氢原子或取代基；B
200
是由式(B2‑
A)或式(B2‑
B)表示的基团：R
23
、R
24
、R
25
、R
26
和R
27
各自独立地是氢原子或取代基；R
100
'...
【专利技术属性】
技术研发人员：徐鹤，H，
申请(专利权)人：武田药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：
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