靶向化学药物及其制备方法、药物组合物、靶向化学药物的应用技术

本发明专利技术提供了一种靶向化学药物及其制备方法、药物组合物、靶向化学药物的应用。该靶向化学药物包括靶向核酸载体和挂载在靶向核酸载体上的化学小分子药物，靶向核酸载体包括核酸载体和连接在核酸载体上的靶向分子；其中，核酸载体为DNA载体或RNA载体，核酸载体包含形成自组装结构的a序列、b序列和c序列。该靶向化学药物能够更稳定更可靠地递送化学小分子药物，并使化学小分子药物与载体携带的其他药物产生联合治疗效应。产生联合治疗效应。产生联合治疗效应。

【技术实现步骤摘要】
靶向化学药物及其制备方法、药物组合物、靶向化学药物的应用


[0001]本专利技术涉及医药领域，具体而言，涉及一种靶向化学药物及其制备方法、药物组合物、靶向化学药物的应用。

技术介绍

[0002]传统肿瘤化疗是基与肿瘤细胞因为增殖更快而更可能被抗癌化学药物杀灭；然而代表性的细胞毒性化疗剂阿霉素、紫杉醇、顺铂等都不能将癌细胞与正常细胞区分开，这种选择性的缺乏导致“杀敌一千自损八百”甚至存在更甚的负效应现象。尤其是期望根除肿瘤所需的高剂量细胞毒剂，将使患者处于全身性细胞毒性的风险中。因此，通过识别肿瘤细胞与正常细胞之间固有差异特异性投送系统是高效癌症治疗的迫切需要，多靶头靶向介导的核酸纳米载体的发展和技术积累为特异性投送提供了可能性。然而，现有的核酸纳米载体对这些小分子化学药物的递送可靠性有待进一步提高。

技术实现思路

[0003]本专利技术的主要目的在于提供一种靶向化学药物及其制备方法、药物组合物、靶向化学药物的应用，以解决现有技术中的以下问题：小分子化学药物靶向递送、减毒增效、扩大治疗窗口。
[0004]为了实现上述目的，根据本专利技术的一个方面，提供了一种靶向化学药物，其包括靶向核酸载体和挂载在靶向核酸载体上的化学小分子药物，靶向核酸载体包括核酸载体和连接在核酸载体上的靶向分子；其中，核酸载体为DNA载体或RNA载体，核酸载体包含形成自组装结构的a序列、b序列和c序列，所述a序列为SEQ ID NO:1：5
’‑
ACGAGCGTTCCG
‑3’
；所述b序列为SEQ ID NO:2：5
’‑
CGGTTCGCCG
‑3’
；所述c序列为SEQ ID NO:3：5
’‑
CGGCCATAGCCGT
‑3’
；或者，所述a序列为SEQ ID NO:4：5
’‑
ACGAGCGUUCCG
‑3’
；所述b序列为SEQ ID NO:5：5
’‑
CGGUUCGCCG
‑3’
；所述c序列为SEQ ID NO:6：5
’‑
CGGCCAUAGCCGU
‑3’
；可选地，a序列、b序列和c序列中，发生至少一个碱基的替换、插入或缺失。
[0005]根据本专利技术的第二个方面，提供了一种药物组合物，其包括上述靶向化学药物及药学上可接受的载体和/或辅料。
[0006]根据本专利技术的第三个方面，提供了一种上述靶向化学药物在制备用于治疗肿瘤的药物中的应用。
[0007]进一步地，癌肿瘤为胃癌和/或肺癌；优选地，应用过程中药物的给药方式为瘤体给药、静脉给药或腹腔给药。
[0008]根据本专利技术的第四个方面，还提供二类一种预防和/治疗癌症的方法，其包括：提供上述靶向化学药物或者药物组合物；给予肿瘤患者有效量的靶向化学药物或药物组合物。
[0009]进一步地，肿瘤为男科肿瘤、妇科肿瘤、呼吸系统肿瘤、消化系统肿瘤、血液科肿
瘤、泌尿系统肿瘤、骨髓肿瘤、神经科肿瘤、皮肤科肿瘤、普外科肿瘤或五官科肿瘤；优选地，男科肿瘤为前列腺癌、阴茎癌、睾丸肿瘤或男性尿道癌，妇科肿瘤为卵巢癌、宫颈癌、子宫膜癌、子宫肌瘤、外阴癌或恶性葡萄胎，呼吸系统肿瘤为肺癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、鼻咽癌、气管肿瘤、肺癌转移、肺炎性假瘤或放射性肺癌，消化系统肿瘤为肝癌、胃癌、大肠癌、胆囊癌、食管癌、直肠癌、胰腺癌或结肠癌，血液科肿瘤为白血病、淋巴癌、淋巴肉瘤或多发性骨髓瘤，肾癌、膀胱癌或泌尿癌，骨髓肿瘤为骨巨细胞瘤、骨软骨瘤或骨肉瘤，神经科肿瘤为脑瘤、脑膜瘤、脑结核瘤、垂体瘤、神经母细胞瘤、胶质母细胞瘤或脑胶质瘤，皮肤科肿瘤为皮肤癌或黑色素瘤，普外科肿瘤为乳腺癌、脂肪瘤、甲状腺癌或甲状腺肿瘤，五官科肿瘤为口腔癌、舌癌、喉癌、中耳癌、牙龈癌或眼眶内瘤；优选地，应用过程中药物的给药方式为瘤体给药、静脉给药或腹腔给药；优选地，应用过程中药物的日给药剂量为0.1μg/Kg至100mg/Kg。
[0010]根据本专利技术的第五个方面，还提供了一种上述靶向化学药物的制备方法，其包括以下步骤：通过序列自组装的方式形成带有可选的寡核苷酸效应分子、可选的免疫刺激剂的靶向核酸载体；将化学小分子药物连接在所述靶向核酸载体上，得到靶向化学药物。
[0011]本专利技术提供的靶向化学药物包括靶向核酸载体和挂载在靶向核酸载体上的化学小分子药物，靶向核酸载体包括核酸载体和连接在核酸载体上的靶向分子；其中，核酸载体为DNA载体或RNA载体，核酸载体包含形成自组装结构的a序列、b序列和c序列。一方面由于上述DNA载体的包被作用能够将化学小分子药物包裹在载体内，使其在递送过程中不会脱落；另一方面该载体经过靶向适配体修饰后相较于其他核酸载体具有更好的靶向性；再一方面化学小分子药物和载体所携带的其他药物产生联合治疗效应。总之，该靶向化学药物能够更稳定更可靠地递送化学小分子药物以及使化学小分子药物与载体携带的其他药物产生联合治疗效应。
附图说明
[0012]构成本申请的一部分的说明书附图用来提供对本专利技术的进一步理解，本专利技术的示意性实施例及其说明用于解释本专利技术，并不构成对本专利技术的不当限定。在附图中：
[0013]图1示出了本专利技术实施例6中序列组装后靶向核酸载体粗品的HPLC色谱(SEC)检测结果；
[0014]图2示出了本专利技术实施例6中HPLC纯化后的靶向核酸载体HPLC色谱(SEC)谱检测结果；
[0015]图3示出了本专利技术实施例6中挂载表柔比星后的靶向化学药物粗品的HPLC色谱(反相)谱检测结果；
[0016]图4示出了本专利技术实施例6中HPLC纯化后的靶向化学药物粗品的HPLC色谱(反相)谱检测结果；
[0017]图5示出了本专利技术实施例6中改变表柔比星与载体摩尔比为10:1得到的靶向化学药物的HPLC色谱(反相)谱检测图；
[0018]图6示出了本专利技术实施例6中改变表柔比星与载体摩尔比为20:1得到的靶向化学药物的HPLC色谱(反相)谱检测图；
[0019]图7示出了本专利技术实施例6中改变表柔比星与载体摩尔比为30:1得到的靶向化学
A15
‑
DNA
‑
表柔比星(1)对GL261
‑
Luc脑胶质瘤小鼠模型体内药效试验中，各组小鼠的体重变化曲线；
[0034]图22示出了本专利技术实施例8中制备的表柔比星靶向药Apt TfRA4
‑
Apt AS1411
‑
Apt A15
‑
DNA
‑
表柔比星(1)对GL261
‑
Luc脑胶质瘤小鼠模型体内药效试验中，各组小鼠的体重变化百分率；
[0035]图23示出了本专利技术实施例8中制备的表柔比星靶向药Apt TfRA4
‑
Apt AS1411
‑
Apt A15
‑
DNA
‑...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种靶向化学药物，其特征在于，所述靶向化学药物包括靶向核酸载体和挂载在所述靶向核酸载体上的化学小分子药物，所述靶向核酸载体包括核酸载体和连接在所述核酸载体上的靶向分子；其中，所述核酸载体为DNA载体或RNA载体，所述核酸载体包含形成自组装结构的a序列、b序列和c序列，所述a序列为SEQ ID NO:1：5
’‑
ACGAGCGTTCCG
‑3’
；所述b序列为SEQ ID NO:2：5
’‑
CGGTTCGCCG
‑3’
；所述c序列为SEQ ID NO:3：5
’‑
CGGCCATAGCCGT
‑3’
；或者，所述a序列为SEQ ID NO:4：5
’‑
ACGAGCGUUCCG
‑3’
；所述b序列为SEQ ID NO:5：5
’‑
CGGUUCGCCG
‑3’
；所述c序列为SEQ ID NO:6：5
’‑
CGGCCAUAGCCGU
‑3’
；可选地，所述a序列、所述b序列和所述c序列中，发生至少一个碱基的替换、插入或缺失。2.根据权利要求1所述的靶向化学药物，其特征在于，所述a序列、所述b序列和所述c序列的5
’
端和3
’
端各自独立地连接有延长碱基段，所述延长碱基段包括0～14个碱基；优选地，所述核酸载体包含形成自组装结构的以下序列：第一组序列：a序列：SEQ ID NO:7：5
’‑
GCGGCGCCCACGAGCGTTCCGGGAGC
‑3’
；b序列：SEQ ID NO:8：5
’‑
GCTCCCGGTTCGCCGCCAGCCGCC
‑3’
；c序列：SEQ ID NO:9：5
’‑
GGCGGCAGGCGGCCATAGCCGTGGGCGCCGC
‑3’
；或者第二组序列：a序列：SEQ ID NO:10：5
’‑
GCGGCGCCCACGAGCGTTCCGGGAGAGGAGC
‑3’
；b序列：SEQ ID NO:11：5
’‑
GCTCCTCTCCCGGTTCGCCGCGAGCCGCG
‑3’
；c序列：SEQ ID NO:12：5
’‑
CGCGGCTCGCGGCCATAGCCGTGGGCGCCGC
‑3’
；或者第三组序列：a序列：SEQ ID NO:10：5
’‑
GCGGCGCCCACGAGCGTTCCGGGAGAGGAGC
‑3’
；b序列：SEQ ID NO:13：5
’‑
GCTCCTCTCCCGGTTCGCCGCCAGCCGCGG
‑3’
；c序列：SEQ ID NO:14：5
’‑
GGCGGCTGGCGGCCATAGCCGTGGGCGCCGC
‑3’
；或者第四组序列：a序列：SEQ ID NO:15：5
’‑
GCGGCGCCCACGAGCGTTCCGGGAGAGGCC
‑3’
；b序列：SEQ ID NO:16：5
’‑
GGCCTCTCCCGGTTCGCCGCCAGCCGCC
‑3’
；c序列：SEQ ID NO:14：5
’‑
GGCGGCTGGCGGCCATAGCCGTGGGCGCCGC
‑3’
；或者第五组序列：a序列：SEQ ID NO:17：5
’‑
GCGGCGCCCACGAGCGUUCCGGGAGAGGCC
‑3’
；b序列：SEQ ID NO:18：5
’‑
GGCCUCUCCCGGUUCGCCGCCAGCCGCC
‑3’
；c序列：SEQ ID NO:19：5
’‑
GGCGGCUGGCGGCCAUAGCCGUGGGCGCCGC
‑3’
；或者第六组序列：a序列：SEQ ID NO:20：5
’‑
GCGGCGCCCACGAGCGTTCCGGGAGAGGAGGCC
‑3’
；b序列：SEQ ID NO:21：5
’‑
GGCCTCCTCTCCCGGTTCGCCGCCAGCCGCC
‑3’
；
c序列：SEQ ID NO:14：5
’‑
GGCGGCTGGCGGCCATAGCCGTGGGCGCCGC
‑3’
；或者第七组序列：a序列：SEQ ID NO:10：5
’‑
GCGGCGCCCACGAGCGTTCCGGGAGAGGAGC
‑3’
；b序列：SEQ ID NO:22：5
’‑
GCTCCTCTCCCGGTTCGCCGCCAGCCGCC
‑3’
；c序列：SEQ ID NO:14：5
’‑
GGCGGCTGGCGGCCATAGCCGTGGGCGCCGC
‑3’
；或者第八组序列：a序列：SEQ ID NO:23：5
’‑
GCGACGCCCACGAGCGTTCCGGGAGAGGAG
‑3’
；b序列：SEQ ID NO:24：5
’‑
CTCCTCTCCCGGTTCGCCGCGAGCCGCG
‑3’
；c序列：SEQ ID NO:25：5
’‑
CGCGGCACGCGGCCATAGCCGTGGGCGTCGC
‑3’
；或者第九组序列：a序列：SEQ ID NO:26：5
’‑
GCGACGCCCACGAGCGTTCCGGGAGAGGAGC
‑3’
；b序列：SEQ ID NO:11：5
’‑
GCTCCTCTCCCGGTTCGCCGCGAGCCGCG
‑3’
；c序列：SEQ ID NO:27：5
’‑
CGCGGCTCGCGGCCATAGCCGTGGGCGTCGC
‑3’
；或者第十组序列：a序列：SEQ ID NO:28：5
’‑
GACGCCCACGAGCGTTCCGGGAGAGG
‑3’
；b序列：SEQ ID NO:29：5
’‑
CCTCTCCCGGTTCGCCGCGAGCCT
‑3’
；c序列：SEQ ID NO:30：5
’‑
GGCTCGCGGCCATAGCCGTGGGCGTCTGCTGCTGCTGCTG
‑3’
；或者第十一组序列：a序列：SEQ ID NO:31：5
’‑
GCCCACGAGCGTTCCGGGAGA
‑3’
；b序列：SEQ ID NO:32：5
’‑
TCTCCCGGTTCGCCGCCAGCCGCC
‑3’
；c序列：SEQ ID NO:33：5
’‑
GGCGGCTGGCGGCCATAGCCGTGGGC
‑3’
。3.根据权利要求2所述的靶向化学药物，其特征在于，所述靶向化学药物还包括挂载在所述靶向核酸载体上的寡核苷酸效应分子和/或免疫刺激剂；优选地，所述寡核苷酸效应分子包括ASO、siRNA、miRNA、核酸适配体中的一种或多种；更优选地，所述siRNA包括ASAP1、ATAD2、CD24、CD47、EGFR、HBV、HSP、HS70、PD
‑
L1、PAPP
‑
1、Survivin、TAP、TIM
‑
3、TGF
‑
β1、VEGF
‑
C的一种或多种；进一步优选地，所述siRNA包括ASAP1、CD47、PD
‑
L1、TGF
‑
β1的一种或多种；更优选地，所述miRNA包括A
‑
miR21、A
‑
miR
‑
10a、A
‑
miR
‑
30c、miR
‑
34、miR
‑
542、miR
‑
126
‑
3p、miR
‑
122的一种或多种；进一步优选地，所述miRNA为A
‑
miR21；更优选地，所述核酸适配体包括DNA形式的核酸适配体和/或RNA形式的核酸适配体，优选所述核酸适配体选自A1、A15、AS1411、AFP、ATP、Act
‑
12c、A18、BAF7
‑
1、C
‑
Met
‑
SL1、CH6、CA2、C12、CRAC Orail、CEA、CEA
‑
18、CEA
‑
T84、CSC1、CSC13、CD40、CD16a、CD19、CD3
‑
4、CD44、CD12(HDLBP)、CD20、CD24、CD33、CD38、CD105、CD117、CD63、CD123、EGFR、EpCAM、EcR、FAP、抗FAP、GPC
‑
1、GSK836、GPC3(APS63
‑
1)、Her2、Her3、HMGA2、H2、HbsAg、IFN
‑
y(B4)、IL
‑
4Ra、IL
‑
17、LZH8、MUC1、M5、M7、M1、N5、N
‑
G
‑
Dua、NKG2D(20
‑
N
‑
15)、NSE、Np
‑
A15、Np
‑
A48、Np
‑
A58、Np
‑
A61、OX40、PSMA、PDGFRβ、PDGF、PD
‑
L1、PD
‑
1、PTK
‑
7、ProGRP
‑
48、SF、TBA15、TBA29、TfRA4、TfRA3、TTA1、TLS9a、TGF
‑
βII(S58)、TNF
‑
a、TNF、T1、VEGF、VCAM
‑
1、VCAM
‑
12d、CH6、PL
‑
45、EP66、AGC、Karpas299、SW620、MDA
‑
MB
‑
231、MCF
‑
7、PC
‑
3、BCMA、CTLA
‑
4、CCL1、CD4
‑
3、CD28、
FGF2(F2)、FGF2、FGF5、LAG
‑
3、MRP1、TIM3、TIMC
‑
11、VEGF165、4
‑
1BB的一种或多种；进一步优选地，所述核酸适配体包括：A1、A15、AS1411、C12、CD40L、EGFR、GPC
‑
1、IL
‑
4Ra、MUC1、OX40、PD
‑
L1、TTA1、TfRA3、TfRA4中的一种或多种；优选地，所述免疫刺激剂包括CPG2006、CPG1826、CPG2216、CPG2395、CPG
‑
ODNT7、CPG
‑
ODN
‑
PCIF1的一种或多种；更优选地，所述免疫刺激剂为CPG2006。4.根据权利要求3所述的靶向化学药物，其特征在于，各所述siRNA的正义链、反义链从5'端至3'端的序列结构如下：ASAP1：其正义链为SEQ ID NO:34：5'
‑
UGAUAUUAUGGAAGCAAAUUU
‑
3'，反义链为SEQ ID NO:35：5'
‑
AUUUGCUUCCAUAAUAUCAUU
‑
3'；或者，其正义链为SEQID NO:36：5'
‑
UUAGGUUUGGGGUUGGAUCUU
‑
3'，反义链为SEQ ID NO:37：5'
‑
GAUCCAACCCCAAACCUAAUU
‑
3'；ATAD2：其正义链为SEQ ID NO:38：5'
‑
AAUCCUACAACUUCGACGCUU
‑
3'，反义链为SEQ ID NO:39：5'
‑
GCGUCGAAGUUGUAGGAUUUU
‑
3'；CD24：其正义链为SEQ ID NO:40：5'
‑
UGUUUACAUUGUUGAGGUAUU
‑
3'，反义链为SEQ ID NO:41：5'
‑
UACCUCAACAAUGUAAACUUU
‑
3'；CD47：其正义链为SEQ ID NO:42：5'
‑
GGUGAUUACCCAGAGAUAUTT
‑
3'，反义链为SEQ ID NO:43：5
’‑
AUAUCUCUGGGUAAUCACCTT
‑
3'；或者，其正义链为SEQ ID NO:44：5'
‑
UGGUGAAAGAGGUCAUUCCUU
‑
3'，反义链为SEQ ID NO:45：5'
‑
GGAAUGACCUCUUUCACCAUU
‑
3'；或者，其正义链为SEQ ID NO:46：5'
‑
GGAAUGACCUCUUUCACCATT
‑
3'，反义链为SEQ ID NO:47：5'
‑
UGGUGAAAGAGGUCAUUCCTT
‑
3'；或者，其正义链为SEQ ID NO:48：5'
‑
GGUGAUUACCCAGAGAUAUUU
‑
3'，反义链为SEQ ID NO:49：5'
‑
AUAUCUCUGGGUAAUCACCUU
‑3’
；优选地，所述CD47中碱基修饰如下：正义链5
’
端起第2～4个碱基中相邻两个碱基之间硫代修饰，正义链3
’
端起第1～3个碱基中相邻两个碱基之间硫代修饰，反义链5
’
端起第1～2个碱基中相邻两个碱基之间硫代修饰，反义链3
’
端起第1～3个碱基中相邻两个碱基之间硫代修饰；EGFR：其正义链为SEQ ID NO:50：5'
‑
GGCUGGUUAUGUCCUCAUUUU
‑
3'，反义链为SEQ ID NO:51：5'
‑
AAUGAGGACAUAACCAGCCUU
‑
3'；或者，其正义链为SEQ ID NO:52：5'
‑
UUAGAUAAGACUGCUAAGGUU
‑
3'，反义链为SEQ ID NO:53：5'
‑
UUAGAUAAGACUGCUAAGGUU
‑
3'；或者，其正义链为：SEQ ID NO:54：5
’‑
UGCCUUAGCAGUCUUAUCUAAUU
‑3’
，反义链为：SEQ ID NO:55：5
’‑
UUAGAUAAGACUGCUAAGGCAUU
‑3’
；或者，其正义链为：SEQ ID NO:78：5
’‑
UGCCUUAGCAGUCUUAUCUAAUUUU
‑3’
，反义链为：SEQ ID NO:79：5
’‑
AAUUAGAUAAGACUGCUAAGGCAUU
‑3’
；HBV：其正义链为：SEQ ID NO:56：5'
‑
GGACUUCUCUCAAUUUUCUUU
‑
3'，反义链为：SEQ ID NO:57：5'
‑
AGAAAAUUGAGAGAAGUCCUU
‑
3'；优选地，所述HBV中C和U存在2
’‑
F代修饰；HSP：其正义链为SEQ ID NO:58：5'
‑
CGCAGAACACCGUGUUCGAUU
‑
3'，反义链为SEQ ID NO:59：5'
‑
UCGAACACGGUGUUCUGCGUU
‑
3'；优选地，所述HSP中正义链5
’
端起第1～3个碱基中相邻两个碱基之间硫代修饰，反义链3
’
端起第1～3个碱基中相邻两个碱基之间硫代修饰；HS70：其正义链为SEQ ID NO:60：5'
‑
GGCCAACAAGAUCACCAUCUU
‑
3'，反义链为SEQ ID NO:61：5'
‑
GAUGGUGAUCUUGUUGGCCUU
‑
3'；优选地，所述HS70中，反义链5
’
端起第1～3个碱基中相邻两个碱基之间硫代修饰，3
’
端起第1～3个碱基中相邻两个碱基之间硫代修饰；
PD
‑
L1：其正义链为SEQ ID NO:62：5'
‑
CCAGCACACUGAGAAUCAAUU
‑
3'，反义链为SEQ ID NO:63：5'
‑
UUGAUUCUCAGUGUGCUGGUU
‑
3'；或者，其正义链为SEQ ID NO:64：5'
‑
AGACGUAAGCAGUGUUGAATT
‑
3'，反义链为SEQ ID NO:65：5'
‑
UUCAACACUGCUUACGUCUTT
‑
3'；PAPP
‑
1：其正义链为SEQ ID NO:66：5'
‑
GAGGAAGGUAUCAACAAAUTT
‑
3'，反义链为SEQ ID NO:67：5'
‑
AUUUGUUGAUACCUUCCUCTT
‑
3'；Survivin：其正义链为SEQ ID NO:70：5'
‑
GCAGGUUCCUUAUCUGUCACAUU
‑
3'，反义链为SEQ ID NO:71：5'
‑
UGUGACAGAUAAGGAACCUGCAGUU
‑
3'；或者，其正义链为SEQ ID NO:72：5'
‑
GGAAUUGGAAGGCUGGGAACCUU
‑
3'，反义链为SEQ ID NO:73：5'
‑
GGUUCCCAGCCUUCCAAUUCCUU
‑
3'；优选地，正义链5
’
端起第1～3个碱基中相邻两个碱基之间硫代修饰，且反义链5
’
端起第1～3个碱基中相邻两个碱基之间硫代修饰，3
’
端起第1～2个碱基硫代修饰；或者，其正义链为：SEQ ID NO:74：5'
‑
UGCAGGUUCCUUAUCUGUCATT
‑
3'，反义链为：SEQ ID NO:75：5'
‑
UGACAGAUAAGGAACCUGCTT
‑
3'；或者，其正义链为：SEQ ID NO:76：5'
‑
CUGCAGGUUCCUUAUCUGUCACAUU
‑
3'，反义链为：SEQ ID NO:77：5'
‑
UGUGACAGAUAAGGAACCUGCAGUU
‑
3'；优选其正义链5
’
端起第1～3个碱基中相邻两个碱基之间硫代修饰，3
’
端起第1～3个碱基硫代修饰，且反义链5
’
端起第1～3个碱基中相邻两个碱基之间硫代修饰，3
’
端起第1～3个碱基硫代修饰；TAP：其正义链为SEQ ID NO:80：5'
‑
GCUGCACACGGUUCAGAAUUU
‑
3'，反义链为SEQ ID NO:81：5'
‑
AUUCUGAACCGUGUGCAGCUU
‑
3'；优选地，其正义链5
’
端起第1～3个碱基中相邻两个碱基之间硫代修饰，且反义链5
’
端起第1～3个碱基中相邻两个碱基之间硫代修饰，3
’
端起第1～3个碱基中相邻两个碱基之间硫代修饰；或者，其正义链为SEQ ID NO:82：5'
‑
CAGGAUGAGUUACUUGAAAUU
‑
3'，反义链为SEQ ID NO:83：5'
‑
UUUCAAGUAACUCAUCCUGUU
‑
3'；TIM
‑
3：其正义链为SEQ ID NO:86：5'
‑
GUGCUCAGGACUGAUGAAATT
‑
3'，反义链为SEQ ID NO:87：5
’‑
UUUCAUCAGUCCUGAGCACTT
‑
3'；TGF
‑
β1：其正义链为SEQ ID NO:88：5'
‑
GUCAACUGUGGAGCAACACUU
‑
3'，反义链为SEQ ID NO:89：5'
‑
GUGUUGCUCCACAGUUGACUU
‑
3'；或者，其正义链为SEQ ID NO:90：5'
‑
GCAACAACGCCAUCUAUGATT
‑
3'，反义链为SEQ ID NO:91：5'
‑
UCAUAGAUGGCGUUGUUGCTT
‑
3'；VEGF
‑
C：其正义链为SEQ ID NO:92：5'
‑
GCAAGACGUUGUUUGAAAUUAUU
‑
3'，反义链为SEQ ID NO:93：5'
‑
UAAUUUCAAACAACGUCUUGCUU
‑
3'；优选地，且正义链5
’
端起第1～3个碱基中相邻两个碱基之间硫代修饰，且反义链5
’
端起第1～3个碱基中相邻两个碱基之间硫代修饰，3
’
端起第1～3个碱基中相邻两个碱基之间硫代修饰；或者，其正义链为SEQ ID NO:84：5'
‑
CAGCAAGACGUUGUUUGAAAUUAUU
‑
3'，反义链为SEQ ID NO:85：5'
‑
UAAUUUCAAACAACGUCUUGCUGUU
‑
3'；或者，其正义链为SEQ ID NO:94：5'
‑
CAGGAUGGUAAAGACUACAUU
‑
3'，反义链为SEQ ID NO:95：5'
‑
UGUAGUCUUUACCAUCCUGUU
‑
3'；优选地，其正义链5
’
端起第1～3个碱基中相邻两个碱基之
间硫代修饰，且反义链5
’
端起第1～3个碱基中相邻两个碱基之间硫代修饰，3
’
端起第1～3个碱基中相邻两个碱基之间硫代修饰；优选所述miRNA包括miR
‑
34、miR
‑
542、miR
‑
126
‑
3p及miR
‑
122中的一种或多种；优选所述ASO包括A
‑
miR21、A
‑
miR
‑
10a、A
‑
miR
‑
30c及A
‑
miR
‑
1306中的一种或多种；各所述miRNA及ASO从5'端至3'端的序列结构如下：A
‑
miR21：5
’‑
GATAAGCT
‑3’
；优选地，其各碱基进行锁核酸修饰；或者，5
’‑
GAUAAGCU
‑3’
；优选地，其各碱基进行锁核酸修饰；或者，SEQ ID NO:96：5
’‑
GTCAACATCAGTCTGATAAGCTA
‑3’
；或者，SEQ ID NO:97：5
’‑
GUCAACAUCAGUCUGAUAAGCUA
‑3’
；或者，SEQ ID NO:98：5
’‑
TCAACATCAGTCTGATAAGCTA；或者，5
’‑
GATAAGCT
‑3’
；优选地，相邻两个碱基之间硫代修饰；A
‑
miR
‑
10a：5
’‑
ACAGGGTA
‑3’
；优选地，其各碱基进行锁核酸修饰；A
‑
miR
‑
30c：SEQ ID NO:99：5
’‑
GCTGAGAGTGTAGGATGTTTACA
‑3’
；miR
‑
34：5
’‑
TGTGACAG
‑3’
；miR
‑
542：5
’‑
TGGCAGTGT
‑3’
；miR
‑
126
‑
3p：5
’‑
UCGUACC
‑3’
；优选地，其相邻碱基之间硫代修饰；miR
‑
122：5
’‑
GGAAGTGT
‑
3；AmiR
‑
1306：SEQ ID NO:100：5
’‑
CATCACCACCAGAGCCAACGTC
‑3’
；优选地，其5
’
端起第1～5个碱基中相邻两个碱基之间硫代修饰；各所述核酸适配体从5'端至3'端的序列结构如下：A1：SEQ ID NO:101：5
’‑
GGTTGCATGCCGTGGGGAGGGGGGTGGGTTTTATAGCGTACTCAG
‑3’
；A15：SEQ ID NO:102：5
’‑
CCCTCCTACATAGGG
‑3’
；或者，SEQ ID NO:227：5
’‑
CCCUCCUACAUAGGG
‑3’
；AS1411：SEQ ID NO:103：5
’‑
GGTGGTGGTGGTTGTGGTGGTGGTGG
‑3’
；或者，SEQ ID NO:228：5
’‑
GGUGGUGGUGGUUGUGGUGGUGGUGG
‑3’
；或者，SEQ ID NO:229AUUCUGAACCGUGUGCAGCACCACGCUGCACACGGUUCAGAAUACACACGAGGC TATCTAGAATGTAC
‑3’
；AFP：SEQ ID NO:104：5
’‑
GGCAGGAAGACAAACAAGCTTGGCGGCGGGAAGGTGTTTAAATTCCCGGGTCTG CGTGGTCTGTGGTGCTGT
‑3’
；或者，SEQ ID NO:105：5
’‑
ACCTGGGGAGTATTGGGGAGGAAGG
‑3’
；ATP：SEQ ID NO:106：5
’‑
ACCTGGGGAGTATTGGGGAGGAAGG
‑3’
；或者，SEQ ID NO:107：5
’‑
GGGAGGACGATGCGGAGGAAGGGTAGG
‑3’
，优选其5
’
端起第1～4个碱基中相邻两个碱基之间硫代修饰；Act
‑
12c：SEQ ID NO:108：5
’‑
CGGGGAAAGTCACGGGGGGTTTCAGATGTTCTGATCGGTGTGGAG
‑3’
；A18：SEQ ID NO:109：5
’‑
CCAGATAGTCCCTGG
‑3’
；BAF7
‑
1：SEQ ID NO:110：5
’‑
GATAACGGGCACGAATTCGGAGTG
‑3’
；C
‑
Met
‑
SL1：SEQ ID NO:111：5
’‑
ATCAGGCTGGATGGTAGCTCGGTCGGGGTGGGTGGGTTGGCAAGTCTGAT
‑3’
；CH6：SEQ ID NO:112：5
’‑
AGTCTGTTGGACCGAATCCCGTGGACGCACCCTTTGGACG
‑3’
；
CA2：SEQ ID NO:113：5
’‑
CCCACGTCTGCGCTTAGCTCCTGGGCCTGGATGGGC
‑3’
；C12：SEQ ID NO:114：5
’‑
GTGGATTGTTGTGTTCTGTTGGTTTTTGTGTTGTC
‑3’
；优选地，其5
’
端起第1～3个碱基中相邻两个碱基之间硫代修饰；CRAC Orail：SEQ ID NO:115：5
’‑
CCAGTAGCCATACCGGTTTGTGGATGGGGTGTATGCGAGT
‑3’
；CEA：SEQ ID NO:116：5
’‑
CTAGGATCCCCACTCACCATCTCTCAGCTTGCTTCCTAGC
‑3’
；或者，SEQ ID NO:234：5
’‑
CUAGGAUCCCCACUCACCAUCUCUCAGCUUGCUUCCUAGC
‑3’
；CEA
‑
18：SEQ ID NO:117：5
’‑
TTAACTTATTCGACCATA
‑3’
；CEA
‑
T84：SEQ ID NO:118：5
’‑
TCGCGCGAGTCGTCTGGGGAACCATCGAGTTACACCGACCTTCTATGTGCGGCCC CCCGCATCGTCCTCCC
‑3’
；CSC1：SEQ ID NO:119：5
’‑
ACCTTGGCTGTCGTGTTGTAGGTGGTTTGCTGCGGTGGGCTCAAGAAGAAAGCG CAAAGAGGTCAGTGGTCAGAGCGT
‑3’
；CSC13：SEQ ID NO:120：5
’‑
ACCTTGGCTGTCGTGTTGTGGGGTGTCGTATCTTTCGTGTCTTATTATTTTCTAGGT GGAGGTCAGTGGTCAGAGCGT
‑3’
；CD40：SEQ ID NO:121：5
’‑
CCAACGAGTAGGCGATAGCGCGTGG
‑3’
；或者，SEQ ID NO:122：5
’‑
AGAGACGATGCGGCCAACGAGTAGGCGATAGCGCGTGGCAGAGCGTCGCT
‑3’
；CD16a：SEQ ID NO:123：5
’‑
CCACTGCGGGGGTCTATACGTGAGGAAGAAGTGG
‑3’
；CD19：SEQ ID NO:124：5
’‑
TGCGTGTGTAGTGTGTGTCGTTTCTCCTTTTTTTGGTTGCTGCTCTTAGGGATTTG GGCGG
‑3’
；或者，SEQ ID NO:125：5
’‑
TGCGTGTGTAGTGTGTCTGTTCTCCTTTTTTTGGTTGCTGCTCTTAGGGATTTGGG CGG
‑3’
；CD3
‑
4：SEQ ID NO:126：5
’‑
TCTCGGACGCGTGTGGTCGGCCGAGTGGCCCACGGTAGAAGGGTTAGAACTGCT GGTTGGTGAATCTCGCTGCCTGGCCCTAGAGTG
‑3’
；CD44：SEQ ID NO:127：5
’‑
CCAAGGCCTGCAAGGGAACCAAGGACACAG
‑3’
；或者，SEQ ID NO:128：5
’‑
CCAAGGCCTGCAAGGGAACCAAGGACACAG
‑3’
；优选地，其5
’
端起第3～5个碱基中相邻两个碱基之间硫代修饰，5
’
端起第12～14个碱基中相邻两个碱基之间硫代修饰，3
’
端起第1～2个碱基之间硫代修饰，3
’
端起第3～4个碱基之间硫代修饰，3
’
端起第5～6个碱基之间硫代修饰，3
’
端起第12～14个碱基中相邻两个碱基之间硫代修饰；或者，SEQ ID NO:237：5
’‑
GGGAUGGAUCCAAGCUUACUGGCAUCUGGAUUUGCGCGUGCCAGAAUAAAGAGUAUAACGUGUGAAUGGGAAGCUUCGAUAGGAAUUCGG
‑3’
；CD12(HDLBP)：SEQ ID NO:129：5
’‑
GTGGATTGTTGTGTTCTGTTGGTTTTTGTGTTGTC
‑3’
；CD20：SEQ ID NO:130：5
’‑
TGCGTGTGTAGTGTGTCTGTTTTTTATCTTCTTTTATCTACTCTTAGGGATTTGGGC GG
‑3’
；CD24：SEQ ID NO:131：5
’‑
TATGTGGGTGGGTGGGCGGTTATGCTGAGTCAGCCTTGCT
‑3’
；或者，SEQ IDNO:132：5
’‑
ATCCAGAGTGACGCAGCATATGTGGGTGGGTGGGCGGTTATGCTGAGTCAGCCTTGCTTGGACACGGTGGCTTAGT
‑3’
；CD33：SEQ ID NO:133：5
’‑
TACCAGTGCGATGCTCAGCACGCTTATAGGGGCTGGACAAAATTCTACCCAGCCTTT
‑3’
；CD38：SEQ ID NO:134：5
’‑
TACGTGAATCTCGTACGATACTCTGTAAGCGT
‑3’
；CD105：SEQ ID NO:135：5
’‑
GATCAGTTTTCCATGCCAGTTGGTATTCCGCGACAGTTTGATCTC
‑3’
；
CD117：SEQ ID NO:136：5
’‑
GGGGCCGGGGCAAGGGGGGGGTACCGTGGTAGGAC
‑3’
；CD63：SEQ ID NO:137：5
’‑
CACCCCACCTCGCTCCCGTGACACTAATGCTA
‑3’
；CD123：SEQ ID NO:138：5
’‑
TGCGTGTGTAGTGTGTCTGGGCTACATCGATGAGCTGCCTAGGGTCCCTCTTAGGGATTTGGGCGG
‑3’
；EGFR：SEQ ID NO:139：5
’‑
GCCTTAGTAACGTGCTTTGATGTCGATTCGACAGGAGGC
‑3’
；或者，SEQ ID NO:239：5
’‑
GCCUUAGUAACGUGCUUUGAUGUCGAUUCGACAGGAGGC
‑3’
；或者，SEQ ID NO:240：5
’‑
UGCCGCUAUAAUGCACGGAUUUAAUCGCCGUAGAAAAGCAUGUCAAAGCCGUU
‑3’
；EpCAM：SEQ ID NO:140：5
’‑
CACTACAGAGGTTGCGTCTGTCCCACGTTGTCATGGGGGGTTGGCCTG
‑3’
；或者，SEQ ID NO:141：5
’‑
GACAAACGGGGGAAGATTTGACGTCGACGAC
‑3’
；或者，SEQ ID NO:241：5
’‑
GCGACUGGUUACCCGGUCG
‑3’
；EcR：SEQ ID NO:142：5
’‑
GCAGGTCCACTGCGGGGGTCTATACGTGAGGAAGAAGTGGGCAGGTC
‑3’
；FAP：SEQ ID NO:143：5
’‑
TGGGGGTTGAGGCTAAGCCGA
‑3’
；抗FAP：SEQ ID NO:144：5
’‑
CCGCTCGAGCTAGTCTGACAAAGAGAAACAC
‑3’
；GPC
‑
1：SEQ ID NO:145：5
’‑
AACGGAGTGTGGCTAACTCGA
‑3’
；GSK836：SEQ ID NO:147：5
’‑
GCAGAGGTGAAGCGAAGTCG
‑3’
；优选其5
’
端起第1～6位碱基中相邻两个碱基之间硫代修饰；GPC3(APS63
‑
1)：SEQ ID NO:148：5
’‑
TAACGCTGACCTTAGCTGCATGGCTTTACATGTTCCA
‑3’
；优选其5
’
端及3
’
端起第1～4位碱基中相邻两个碱基之间硫代修饰；Her2：SEQ ID NO:149：5
’‑
AGCCGCGAGGGGAGGGATAGGGTAGGGCGCGGCT
‑3’
；或者，SEQ ID NO:150：5
’‑
GGGAGCTCAGAATAAACGCTCAAAGGGTCAAGCTGATTACACTTTGTCCACTATT GGGTCCTTCGACATGAGGCCCGGATC
‑3’
；或者，SEQ ID NO:246：5
’‑
AGCCGCGAGGGGAGGGAUAGGGUAGGGCGCGGCU
‑3’
；Her3：SEQ ID NO:151：5
’‑
GGGAGCTCAGAATAAACGCTCAAGGCTAACAGCACGCAACGGGGGGGAGTAATC GTGTCTGTTCGACATGAGGCCCGGATC
‑3’
；或者，SEQ ID NO:247：5
’‑
CAGCGAAAGUUGCGUAUGGGUCACAUCGCAGGCACAUGUCAUCUGGGCG
‑3’
；或者，SEQ ID NO:248：5
’‑
GAAUUCCGCGUGUGCCAGCGAAAGUUGCGUAUGGGCCACAUCGCAGGCACAU GUCAUCUGGGCGGUCCGUUCGGGAUCC
‑3’
；HMGA2：SEQ ID NO:152：5
’‑
GGAAAAAATTTTTTAAAAAACCC
‑3’
；优选其相邻两个碱基之间硫代修饰；H2：SEQ ID NO:146：5
’‑
GGGCCGTCGAACACGAGCATGGTGCGTGGACCTAGGATGACCTGAGTACTGTCC
‑3’
；HBsAg：SEQ ID NO:153：5
’‑
CACAGCGAACAGCGGCGGACATAATAGTGCTTACTACGAC
‑3’
；优选其5
’
端起第1～4位碱基中相邻两个碱基之间硫代修饰；IFN
‑
y(B4)：SEQ ID NO:154：5
’‑
CCGCCCAAATCCCTAAGAGAAGACTGTAATGACATCAAACCAGACACACACACT ACACACGCA
‑3’
；IL
‑
4Ra：SEQ ID NO:155：5
’‑
GGAGGACGAUGCGGAAAAAGCAACAGGGUGCUCCAUGCGCAUGGAACCUGCG CGCAGACGACUCGCUGAGGAUCCGAGA
‑3’
；或者，SEQ ID NO:156：5
’‑
AAAAAGCAACAGGGUGCUCCAUGCGCAUGGAACCUGCGCG
‑3’
；IL
‑
17：SEQ ID NO:157：5
’‑
CTTGGATCACCATAGTCGCTAGTCGAGGCT
‑3’
；或者，SEQ ID NO:158：5
’‑
GCGGCATCCTATCACGCATTGACC
‑3’
；
LZH8：SEQ ID NO:159：5
’‑
ATCCAGAGTGACGCAGCATATTAGTACGGCTTAACCCCATGGTGGACACGGTGGC TTAGT
‑3’
；MUC1：SEQ ID NO:160：5
’‑
GCAGTTGATCCTTTGGATACCCTGG
‑3’
；或者，SEQ ID NO:161：5
’‑
GAAGTGAAAATGACAGAACACAACA
‑3’
；或者，SEQ ID NO:162：5
’‑
AACCGCCCAAATCTCTAAGAGTCGGACTGCAACCTATGCTATCGTTGATGTCTGTC CAAGCAACACAGACACACTACACACACGCACA
‑3’
；或者，SEQ ID NO:163：5
’‑
AATGACAGAACACAACATT
‑3’
；或者，SEQ ID NO:250：5
’‑
GCAGUUGAUCCUUUGGAUACCCUGG
‑3’
；M5：SEQ ID NO:164：5
’‑
AGCAGCACAGAGGTCAGATGCTTGGTTCCACCGTACTGACTGTAGTAAAATCTGA TCACTCCTATGCGTGCTACCGTGAA
‑3’
；M7：SEQ ID NO:165：5
’‑
AGCAGCACAGAGGTCAGATGTAGTCGGTCTTCTTGTTTGAAACTGCTAATTTTGA AAAAACCTATGCGTGCTACCGTGAA
‑3’
；M1：SEQ ID NO:166：5
’‑
AGCAGCACAGAGGTCAGATGATATAACCTTAATAAATAAAATATAAATTATTTAATC TTACCTATGCGTGCTACCGTGAA
‑3’
；N5：SEQ ID NO:167：5
’‑
GATTGAGTAGATAGTGGTTCTGTACGTAGTGAAAGAGTGG
‑3’
；N
‑
G
‑
Dua：SEQ ID NO:168：5
’‑
CAAGTTGCTCGTCGCGATACGTTTGGTTGGTGTGGTTGGCAGTATCGCAGGTCCA AGTTGCTCGTCGCGATACAACGGAGTGTGGCTAACTCGA
‑3’
；NKG2D(20
‑
N
‑
15)：SEQ ID NO:169：5
’‑
CAAGTTGCTCGTCGCGATACGTTTGGTTGGTGTGGTTGGCAGTATC
‑3’
；NSE：SEQ ID NO:170：5
’‑
TCACACGGACCTCTCTCTACATTAATTGCGCATTTCGTT
‑3’
；Np
‑
A15：SEQ ID NO:171：5
’‑
GCTGGATGTTCATGCTGGCAAAATTCCTTAGGGGCACCGTTACTTTGACACATCC AGC
‑3’
；Np
‑
A48：SEQ ID NO:172：5
’‑
GCTGGATGTCGCTTACGACAATATTCCTTAGGGGCACCGCTACATTGACACATCCA GC
‑3’
；Np
‑
A58：SEQ ID NO:173：5
’‑
GCTGGATGTCACCGGATTGTCGGACATCGGATTGTCTGAGTCATATGACACATCCA GC
‑3’
；Np
‑
A61：SEQ ID NO:174：5
’‑
GCTGGATGTTGACCTTTACAGATCGGATTCTGTGGGGCGTTAAACTGACACATCC AGC
‑3’
；OX40：SEQ ID NO:175：5
’‑
GGGAGGACGATGCGGCAGTCTGCATCGTAGGAATCGCCACCGTATACTTTCCCAC CAGACGACTCGCTGAGGATCCGAGA
‑3’
；或者，SEQ ID NO:176：5
’‑
CAGTCTGCATCGTAGGATTAGCCACCGUATCTTTCCCAC
‑3’
；或者，SEQ ID NO:177：5
’‑
CCAACGAGTAGGCGATAGCGCGTGG
‑3’
；或者，SEQ ID NO:252：5
’‑
GGGAGGACGAUGCGGCAGUCUGCAUCGUAGGAAUCGCCACCGUAUACUUUCC CACCAGACGACUCGCUGAGGAUCCGAGA
‑3’
；或者，SEQ ID NO:253：5
’‑
GGGAGGACGAUGCGGCAGUCUGCAUCGUAGGAAUCGCCACCGUAUACUUUCC CACCAGACGACUCGCUG
‑3’
；或者，SEQ ID NO:254：5
’‑
CAGUCUGCAUCGUAGGAAUCGCCACCGUAUACUUUCCCAC
‑3’
；或者，SEQ ID NO:255：5
’‑
GGGAUGCGGAAAAAAGAACACUUCCGAUUAGGGCCCACCCUAACGGCCGCAG AC
‑3’
；PSMA：SEQ ID NO:179：5
’‑
GGGAGGACGATGCGGATCAGCCATGTTTACGTCACTCCT
‑3’
；或者，SEQ ID NO:180：5
’‑
GCGTTTTCGCTTTTGCGTTTTGGGTCATCTGCTTACGATAGCAATGCT
‑3’
；或者，SEQ ID NO:256：5
’‑
GGGACCGAAAAAGACCUGACUUCUAUACUAAGUCUACGUUCCC
‑3’
；或者，SEQ ID NO:257：5
’‑
GGGAGGACGAUGCGGAUCAGCCAUGU...

【专利技术属性】
技术研发人员：王力源，魏鸿，王萌，
申请(专利权)人：百药智达北京纳米生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：