一种小分子配体-鲁卡帕尼偶联物及其制备方法技术

本发明专利技术属于生物医药技术领域，具体涉及一种小分子配体

【技术实现步骤摘要】
一种小分子配体
‑
鲁卡帕尼偶联物及其制备方法


[0001]本专利技术属于生物医药
，具体涉及一种小分子配体
‑
鲁卡帕尼偶联物及其制备方法。

技术介绍

[0002]多聚ADP核糖聚合酶(PARP)抑制剂的使用是最具活力的靶向疗法之一，目前被批准用于治疗一系列肿瘤类型。鲁卡帕尼是一种被批准上市的PARP抑制剂，它可阻断癌细胞中受损DNA的修复，从而导致癌细胞死亡。但是患者服用鲁卡帕尼常见恶心、疲劳、呕吐、贫血、腹痛、味觉障碍、便秘、食欲下降、腹泻、血小板降低和气喘等不良反应。实验室检查异常多见(≥35％)肌酐升高、谷丙转氨酶升高、谷草转氨酶升高、血红蛋白下降、淋巴细胞、胆固醇升高、血小板下降、嗜中性细胞下降等。这些不良反应主要是由于鲁卡帕尼对正常组织和细胞的作用所导致。如何提高鲁卡帕尼对肿瘤细胞的靶向性这一技术问题急需解决。

技术实现思路

[0003]为解决上述技术问题，本专利技术提供了一种小分子配体
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鲁卡帕尼偶联物，为生物素
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鲁卡帕尼偶联物和乳糖酸
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鲁卡帕尼偶联物中的一种或两种的组合，通过将鲁卡帕尼与小分子配体偶联，提高鲁卡帕尼的肿瘤靶向性，从而提高对肿瘤细胞的抑制作用。
[0004]本专利技术还提供了一种上述小分子配体
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鲁卡帕尼偶联物的制备方法：
[0005]其中，生物素
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鲁卡帕尼偶联物的制备方法为，将生物素和鲁卡帕尼按照1～1.3：1的摩尔比加入到溶剂中，同时加入1
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乙基
‑
(3
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二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和对二甲氨基吡啶，充分溶解并于40℃～50℃下搅拌反应后，将所得的反应体系加入至有机溶剂中沉淀，过滤，对所得滤饼用有机溶剂洗涤后，于超纯水中充分分散，再次过滤出所述滤饼，用超纯水洗涤后真空干燥，从而得到生物素
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鲁卡帕尼偶联物；
[0006]乳糖酸
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鲁卡帕尼偶联物的制备方法为，将乳糖酸和鲁卡帕尼按照1～1.3：1的摩尔比加入到溶剂中，同时加入1
‑
乙基
‑
(3
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二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和对二甲氨基
吡啶，充分溶解并于40℃～50℃下搅拌反应后，将所得的反应体系加入至有机溶剂中沉淀，过滤，对所得滤饼洗涤后，通过柱层析纯化得到乳糖酸
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鲁卡帕尼偶联物；
[0007]生物素
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鲁卡帕尼偶联物和乳糖酸
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鲁卡帕尼偶联物的组合的制备方法为，将生物素
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鲁卡帕尼偶联物和乳糖酸
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鲁卡帕尼偶联物溶于有机溶剂中得到偶联物的分散体系，于超声状态下，将该偶联物的分散体系逐滴滴加至超纯水中，滴加完毕后继续超声一段时间，然后将所得的超声体系于超纯水中透析，将透析后的超声体系冷冻干燥，从而得到生物素/乳糖酸
‑
鲁卡帕尼复合纳米粒。
[0008]作为优选：生物素
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鲁卡帕尼偶联物的制备方法和乳糖酸
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鲁卡帕尼偶联物的制备方法中，溶剂为N,N
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二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的一种或两种的组合。
[0009]作为优选：生物素
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鲁卡帕尼偶联物的制备方法和乳糖酸
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鲁卡帕尼偶联物的制备方法中，1
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乙基
‑
(3
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二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐按照与鲁卡帕尼的摩尔比为2～8：1加入。
[0010]作为优选：生物素
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鲁卡帕尼偶联物的制备方法和乳糖酸
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鲁卡帕尼偶联物的制备方法中，对二甲氨基吡啶按照与鲁卡帕尼的摩尔比为0.1～0.5：1加入。
[0011]作为优选：生物素
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鲁卡帕尼偶联物的制备方法和乳糖酸
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鲁卡帕尼偶联物的制备方法中，搅拌反应时间为12～48小时。
[0012]作为优选：生物素
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鲁卡帕尼偶联物的制备方法和乳糖酸
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鲁卡帕尼偶联物的制备方法中，有机溶剂由乙醚和醇按照体积比1～9：1混合而成。
[0013]进一步地：醇为异丙醇和乙醇中的一种或两种的组合。
[0014]作为优选：生物素
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鲁卡帕尼偶联物和乳糖酸
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鲁卡帕尼偶联物的组合的制备方法中，有机溶剂为二甲基亚砜，将偶联物的分散体系逐滴滴加至二甲基亚砜5～20倍体积的超纯水中。
[0015]本专利技术通过酰胺化反应将鲁卡帕尼与小分子配体偶联，可提高鲁卡帕尼的肿瘤靶向性，从而提高对肿瘤细胞的抑制作用。在生物素受体阳性和去唾液酸糖蛋白受体阳性的肿瘤治疗中具有潜在应用价值。
具体实施方式
[0016]生物素
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鲁卡帕尼偶联物的制备方法为：将生物素和鲁卡帕尼按照1～1.3：1的摩尔比加入到溶剂中，溶剂为N,N
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二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的一种或两种的组合，同时按照与鲁卡帕尼的摩尔比为2～8：1加入1
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乙基
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(3
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二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、按照与鲁卡帕尼的摩尔比为0.1～0.5：1加入对二甲氨基吡啶，充分搅拌溶解并于40℃～50℃下搅拌反应12～48小时后，将所得的反应体系加入至乙醚/异丙醇的混合溶剂中(1～9：1，v/v)沉淀，过滤，对所得滤饼用上述混合溶剂洗涤后，于超纯水中进行充分分散，再次过滤出滤饼，用超纯水洗涤后真空干燥，从而得到生物素
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鲁卡帕尼偶联物；
[0017]乳糖酸
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鲁卡帕尼偶联物的制备方法为：将乳糖酸和鲁卡帕尼按照1～1.3：1的摩尔比加入到溶剂中，溶剂为N,N
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二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的一种或两种的组合，同时按照与鲁卡帕尼的摩尔比为2～8：1加入1
‑
乙基
‑
(3
‑
二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、按照与鲁卡帕尼的摩尔比为0.1～0.5：1加入对二甲氨基吡啶，充分搅拌溶解并于40℃～50℃下搅拌反应12～48小时后，将所得的反应体系加入至乙醚/乙醇的混合溶剂中(1～9：1，v/v)
沉淀，过滤，对所得滤饼用乙醚洗涤后，通过柱层析纯化得到乳糖酸
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鲁卡帕尼偶联物；
[0018]生物素
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鲁卡帕尼偶联物和乳糖酸
‑
鲁卡帕尼偶联物的组合的制备方法为，将生物素
‑
鲁卡帕尼偶联物和乳糖酸
‑
鲁卡帕尼偶联物按照1：1的摩尔比溶于二甲基亚砜中得到偶联物的分散体系，于超声状态下，将该偶联物的分散体系逐滴滴加至二甲基亚砜5～20倍体积的超纯水中，滴加完毕后继续超声3分钟，然后将所得的超声本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种小分子配体
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鲁卡帕尼偶联物，其特征在于：所述小分子配体
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鲁卡帕尼偶联物为生物素
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鲁卡帕尼偶联物和乳糖酸
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鲁卡帕尼偶联物中的一种或两种的组合。2.一种如权利要求1所述的小分子配体
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鲁卡帕尼偶联物的制备方法，其特征在于：所述生物素
‑
鲁卡帕尼偶联物的制备方法为，将生物素和鲁卡帕尼按照1～1.3：1的摩尔比加入到溶剂中，同时加入1
‑
乙基
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(3
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二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和对二甲氨基吡啶，充分溶解并于40℃～50℃下搅拌反应后，将所得的反应体系加入至有机溶剂中沉淀，过滤，对所得滤饼用有机溶剂洗涤后，于超纯水中充分分散，再次过滤出所述滤饼，用超纯水洗涤后真空干燥，从而得到生物素
‑
鲁卡帕尼偶联物；所述乳糖酸
‑
鲁卡帕尼偶联物的制备方法为，将乳糖酸和鲁卡帕尼按照1～1.3：1的摩尔比加入到溶剂中，同时加入1
‑
乙基
‑
(3
‑
二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和对二甲氨基吡啶，充分溶解并于40℃～50℃下搅拌反应后，将所得的反应体系加入至有机溶剂中沉淀，过滤，对所得滤饼洗涤后，通过柱层析纯化得到乳糖酸
‑
鲁卡帕尼偶联物；所述生物素
‑
鲁卡帕尼偶联物和所述乳糖酸
‑
鲁卡帕尼偶联物的组合的制备方法为，将所述生物素
‑
鲁卡帕尼偶联物和所述乳糖酸
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鲁卡帕尼偶联物溶于有机溶剂中得到偶联物的分散体系，于超声状态下，将该偶联物的分散体系逐滴滴加至超纯水中，滴加完毕后继续超声一段时间，然后将所得的超声体系于超纯水中透析，将透析后的超声体系冷冻干燥，从而得到生物素/乳糖酸
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鲁卡帕尼复合纳米粒。3.如权利要求2所述的小分子配体
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鲁卡帕尼偶联物的制备方法，其特征在于：所述生物素
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【专利技术属性】
技术研发人员：文烈伟，徐清波，孙艺昊，
申请(专利权)人：珠海市人民医院，
类型：发明
国别省市：