HELIOS的哌啶基小分子降解剂和使用方法技术

本发明专利技术公开了可引起各种蛋白质例如IKZF2(Helios)降解的化合物和其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体。本发明专利技术还公开了含有所述化合物的药物组合物，以及制备和使用所述化合物来治疗与Helios相关并且可受益于Helios降解的疾病和病症的方法。方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】HELIOS的哌啶基小分子降解剂和使用方法
[0001]相关申请
[0002]本申请根据35 U.S.C.
§
119(e)要求2020年10月16日提交的美国临时申请号63/092,610和2021年2月25日提交的美国临时申请号63/153,599的优先权权益，所述美国临时申请中的每一个均以引用方式整体并入本文中。

技术介绍

[0003]酰亚胺分子(诸如沙利度胺(thalidomide)和其类似物)结合到Cereblon(CRBN)，后者是用于泛在表达的库林(cullin)环连接酶4(CUL4)
‑
RBX1
‑
DDB1
‑
CRBN(CUL4CRBN)E3连接酶的底物衔接物(Kronke等，Science 343:301
‑
305(2014)；Ito等，Science 327:1345
‑
1350(2010))。这会导致新底物的募集、泛素化和随后的蛋白酶体降解，所述新底物即Ikaros(IKZF1)和Aiolos(IKZF3)，但不是IKZF锌指转录因子家族的任何其他成员。预测CC
‑
885(酰亚胺类似物)在诱导Helios降解方面具有一定活性，但也会诱导GSPT1(关键翻译终止因子)的降解(Matyskiela等，Nature 535:252
‑
257(2016))。
[0004]Helios(IKZF2)(IKZF家族的成员)是T细胞活性和功能的关键调节物。Helios的基因缺失导致抗肿瘤免疫应答增强(Kim等，Science 350:334
‑
339(2015))。值得注意的是，Helios在调节性T细胞中高度表达(Elkord等，Expert Opin.Biol.Ther.12:1423
‑
1425(2012))，这些细胞是限制效应性T细胞活性的T细胞亚群。调节性T细胞中Helios的选择性缺失同时导致抑制活性的丧失和效应性T细胞功能的获得(Najagawa等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 113:6248
‑
6253(2016)；Yates等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 115:2162
‑
2167(2018))。因此，Helios是限制Treg中T细胞效应子功能的关键因素。
[0005]已报道，在慢性病毒感染(Crawford等，Immunity 40:289
‑
302(2014)；Doering等，Immunity 371130
‑
1144(2012)；Scott
‑
Browne等，Immunity45:1327
‑
1340(2016))和肿瘤(Martinez等，Immunity 42:265
‑
278(2015)；Mognol等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA114:E2776
‑
E2785(2017)；Pereira等，J.Leukoc.Biol.102:601
‑
615(2017)；Singer等，Cell 166:1500
‑
1511(2016)；Schietinger等，Immunity 45:389
‑
401(2016))两种情况下，以及在功能失调的嵌合抗原受体(CAR)T细胞(Long等，Nat.Med.21:581
‑
590(2015))中，Helios表达在“耗尽”T细胞中也上调。已报道，Helios和各种剪接亚型在包括T细胞白血病和淋巴瘤在内的几种血液系统恶性肿瘤中过表达或异常表达(Nakase等，Exp.Hematol.30:313
‑
317(2002)；Tabayashi等，Cancer Sci.98:182
‑
188(2007)；Asanuma等，Cancer Sci.104:1097
‑
1106(2013))。此外，在混合谱系白血病(MLL)驱动的髓样白血病模型中敲低Helios可有效阻抑增殖并增加细胞死亡(Park等，J.Clin.Invest.125:1286
‑
1298(2015)；Park等，Cell Stem Cell 24:153
‑
165(2019))。

技术实现思路

[0006]本专利技术的第一方面涉及具有由式(I)表示的结构的化合物、或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体：
[0007][0008]其中R
1a
、R
1b
、R
1a
’
、R
1b
’
、R2、R3、R4、R4’
、R5、R5’
、R6和n1如本文所定义。
[0009]本专利技术的第二方面涉及具有由式(II)表示的结构的化合物、或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体：
[0010][0011]其中R
1a
、R
1b
、R
1a
’
、R
1b
’
、R2、R4、R4’
、R5、R5’
、R
21
和n1如本文所定义。
[0012]本专利技术的另一方面涉及一种药物组合物，其包含治疗有效量的式(I)或(II)化合物、或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体，以及药学上可接受的载体。在一些实施方案中，药物组合物包含式(I)或(II)化合物的共晶体。
[0013]本专利技术的又一方面涉及治疗将受益于IKZF2(Helios)降解的疾病或病症的方法。
[0014]在一些实施方案中，所述疾病或病症为癌症。在一些实施方案中，癌症为T细胞白血病、T细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤(Hodgkin
’
s lymphoma)、非霍奇金淋巴瘤、髓样白血病、非小细胞肺癌(NSCLC)、黑色素瘤、三阴性乳腺癌(TNBC)、鼻咽癌(NPC)、微卫星稳定性结直肠癌(mssCRC)、胸腺瘤或类癌。
[0015]如工作实施例中所证实的，本专利技术的化合物展现出IKZF2(Helios)的有效降解。
[0016]尽管不打算受任何特定操作理论的束缚，但相信本专利技术化合物可通过将调节性T细胞转化为效应性T细胞，并通过拯救耗尽T细胞或CAR
‑
T细胞中的效应性T细胞功能来增强抗肿瘤免疫应答。
具体实施方式
[0017]除非另有定义，否则本文所用的所有技术和科学术语均与本文的主题所属领域技术人员通常所理解的含义相同。如说明书和所附权利要求书中所用的，除非有相反说明，否则下列术语具有所指出的含义，以便于理解本专利技术。
[0018]除非上本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种化合物、或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体，所述化合物具有由式(I)表示的结构：其中：每个R
1a
、R
1b
、R
1a
’
和R
1b
’
独立地为氢或(C1‑
C6)烷基，或R
1a
和R
1a
’
连同它们所连接的相同碳原子一起形成螺(C3‑
C7)环烷基或4到7元杂环烷基，或当在不同碳原子上时，R
1a
和R
1a
’
连同它们所连接的碳原子一起形成(C3‑
C7)环烷基或4到7元杂环烷基，或R
1b
和R
1b
’
形成螺(C3‑
C7)环烷基或4到7元杂环烷基；其中所述烷基、环烷基、或杂环烷基进一步任选地且独立地被一个或多个相同或不同的R
15
基团取代；每个R2独立地选自由以下组成的组：氢、羟基、氨基、氰基、卤代基、(C1‑
C6)烷基和(C1‑
C6)卤代烷基；R3选自由以下组成的组：氢、氨基、羟基、氰基、卤素、(C1‑
C6)烷基和(C1‑
C6)卤代烷基，其中所述烷基进一步任选地且独立地被一个或多个相同或不同的R
15
基团取代，或R3和R4连同它们所连接的碳原子一起形成(C3‑
C7)环烷基或4到7元杂环烷基，或R2和R3连同它们所连接的碳原子一起形成(C3‑
C7)环烷基或4到7元杂环烷基，其中所述环烷基、杂环烷基进一步任选地且独立地被一个或多个相同或不同的R
15
基团取代；每个R4和R4’
独立地选自由以下组成的组：氢、羟基、氨基、酰氨基、羰基、氰基、卤素、(C1‑
C6)烷基、(C1‑
C6)卤代烷基、(C1‑
C6)羟基烷基、(C3‑
C7)环烷基、4到7元杂环烷基、(C6‑
C
10
)芳基、单环和二环5到10元杂芳基、(C2‑
C6)烯基和(C2‑
C6)炔基；其中所述烷基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基进一步任选地且独立地被一个或多个相同或不同的R
15
基团取代，或R4和R4’
连同它们所连接的相同碳原子一起形成螺(C3‑
C7)环烷基或4到7元杂环烷基，或R4和R4’
连同它们所连接的相同碳原子一起形成C＝(O)，或当在不同碳原子上时，R4和R4’
连同它们所连接的碳原子一起形成(C3‑
C7)环烷基或4到7元杂环烷基，或R4和R4’
连同它们所连接的碳原子一起形成(C6‑
C
10
)芳基或5或6元杂芳基；其中所述环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基进一步任选地且独立地被一个或多个相同或不同的R
15
基团取代；R5和R5’
独立地选自由以下组成的组：氢、(C1‑
C6)烷基、(C2‑
C6)烯基、(C2‑
C6)炔基、(C1‑
C6)卤代烷基、(C1‑
C6)羟基烷基、(C3‑
C7)环烷基、4到7元杂环烷基、(C6‑
C
10
)芳基以及单环和二环5到10元杂芳基；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基进一步任选地且独立
地被一个或多个相同或不同的R
15
基团取代；R6为R7取代的芳基或R7取代的杂芳基；其中所述芳基或杂芳基进一步任选地且独立地被一个或多个相同或不同的R
15
基团取代，或R6为：
R7选自由以下组成的组：
R8选自由(C6‑
C
10
)芳基以及单环和二环5到10元杂芳基组成的组；其中所述芳基或杂芳基进一步任选地且独立地被一个或多个相同或不同的R
15
基团取代；每个R9独立地选自由以下组成的组：氢、(C1‑
C6)烷基、(C1‑
C6)卤代烷基、(C3‑
C7)环烷基、4到7元杂环烷基、(C6‑
C
10
)芳基以及单环和二环5到10元杂芳基；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基进一步任选地且独立地被一个或多个相同或不同的R
15
基团取代；每个R
11
和R
11
’
独立地选自由以下组成的组：氢、(C1‑
C6)烷基、(C1‑
C6)卤代烷基、(C3‑
C7)环烷基、4到7元杂环烷基、(C6‑
C
10
)芳基、单环和二环5到10元杂芳基、卤代基、氰基、
‑
N(R9)2、
‑
OR9、(C1‑
C6)烷氧基、(C1‑
C6)卤代烷氧基、(C2‑
C6)烯基和(C2‑
C6)炔基；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基进一步任选地且独立地被一个或多个相同或不同的R
15
基团取代；或R
11
和R
11
’
连同它们所连接的相同碳原子一起形成螺(C3‑
C7)环烷基或4到7元杂环烷基，或R
11
和R
11
’
连同它们所连接的相同碳原子一起形成C＝(O)，或当在不同碳原子上时，R
11
和R
11
’
连同它们所连接的碳原子一起形成(C3‑
C7)环烷基或4到7元杂环烷基；其中所述环烷基或杂环烷基进一步任选地且独立地被一个或多个相同或不同的R
15
基团取代；R
12
和R
13
连同它们所连接的碳原子一起形成(C6‑
C
10
)芳基、或单环或二环5到10元杂芳基，其中所述芳基或杂芳基进一步任选地且独立地被一个或多个相同或不同的R
15
基团取代；每个R
14
和R
14
’
独立地选自由以下组成的组：氢、(C1‑
C6)烷基、(C1‑
C6)卤代烷基、(C3‑
C7)环烷基、4到7元杂环烷基、(C6‑
C
10
)芳基、单环和二环5到10元杂芳基、卤代基、氰基、
‑
N(R9)2、
‑
OR9、(C1‑
C6)烷氧基、(C1‑
C6)卤代烷氧基、(C2‑
C6)烯基和(C2‑
C6)炔基；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基进一步任选地且独立地被一个或多个相同或不同的R
15
基团取代；或R
14
和R
14
’
连同它们所连接的相同碳原子一起形成螺(C3‑
C7)环烷基或4到7元杂环烷基，或
R
14
和R
14
’
连同它们所连接的相同碳原子一起形成C＝(O)，或当在不同碳原子上时，R
14
和R
14
’
连同它们所连接的碳原子一起形成(C3‑
C7)环烷基或4到7元杂环烷基；其中所述环烷基或杂环烷基进一步任选地且独立地被一个或多个相同或不同的R
15
基团取代，条件是至少一个R
14
和至少一个R
14
’
连同它们所连接的相同碳原子一起形成C＝(O)；每个R
15
独立地选自由以下组成的组：烷基、烯基、炔基、卤代基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、羟基、烷氧基、环烷氧基、杂环烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷氧基、烯氧基、炔氧基、氨基、烷基氨基、环烷基氨基、杂环烷基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、芳烷基氨基、N
‑
烷基
‑
N
‑
芳基氨基、N
‑
烷基
‑
N
‑
杂芳基氨基、N
‑
烷基
‑
N
‑
芳烷基氨基、羟基烷基、氨基烷基、烷硫基、卤代烷硫基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、环烷基磺酰基、杂环烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、环烷基氨基磺酰基、杂环烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、杂芳基氨基磺酰基、N
‑
烷基
‑
N
‑
芳基氨基磺酰基、N
‑
烷基
‑
N
‑
杂芳基氨基磺酰基、甲酰基、烷基羰基、卤代烷基羰基、烯基羰基、炔基羰基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰氧基、氨基、烷基磺酰基氨基、卤代烷基磺酰基氨基、环烷基磺酰基氨基、杂环烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、杂芳基磺酰基氨基、芳烷基磺酰基氨基、烷基羰基氨基、卤代烷基羰基氨基、环烷基羰基氨基、杂环烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、杂芳基羰基氨基、芳烷基磺酰基氨基、氨基羰基、烷基氨基羰基、环烷基氨基羰基、杂环烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、杂芳基氨基羰基、N
‑
烷基
‑
N
‑
芳基氨基羰基、N
‑
烷基
‑
N
‑
杂芳基氨基羰基、氰基、硝基、叠氮基、氧膦基、包括氧化膦基和膦酸酯基在内的磷酰基、环状缩醛基、含有至少一个氮原子并且经由所述氮原子连接的4到7元杂环烷基、芳基、杂芳基，并且其中两个相邻的R
15
连同各自所键结的相应原子一起形成芳基、杂芳基、5到8元环烷基或5到8元杂环烷基；R
16
独立地选自由以下组成的组：氢、(C1‑
C6)烷基、(C1‑
C6)卤代烷基、(C3‑
C7)环烷基、4到7元杂环烷基、(C6‑
C
10
)芳基、单环和二环5到10元杂芳基、卤代基、氰基、
‑
N(R9)2、
‑
OR9、(C1‑
C6)烷氧基、(C1‑
C6)卤代烷氧基、(C2‑
C6)烯基、(C2‑
C6)炔基和参与单键形成的自由基；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基进一步任选地且独立地被一个或多个相同或不同的R
15
基团取代；每个G独立地选自C(R
11
)(R
11
’
)、NR
11
和O，条件是至少一个G为NR
11
或O；W1选自由以下组成的组：
‑
O
‑
、
‑
S
‑
和
‑
NR9‑
；W2选自由以下组成的组：
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
SO2‑
、
‑
C＝(O)
‑
和
‑
NR9‑
；每个W3为氮或CR
16
；Y为
‑
SO2‑
或
‑
C＝(O)
‑
；每个Q独立地选自C、C(R
16
)、C＝(O)、O、S、N和NR
16
；n1为0、1或2；n3独立地为1、2或3；n4独立地为1或2；并且n5独立地为0或1。2.根据权利要求1所述的化合物，其中：每个R
1a
、R
1b
、R
1a
’
和R
1b
’
为氢；每个R2独立地选自由氢、卤代基和(C1‑
C6)烷基组成的组；
R3选自由以下组成的组：氢、氨基、羟基、氰基、卤素、(C1‑
C6)烷基和(C1‑
C6)卤代烷基，其中所述烷基进一步任选地且独立地被一个或多个相同或不同的R
15
基团取代；每个R4和R4’
独立地选自由以下组成的组：氢、羟基、卤素、(C1‑
C6)烷基、(C1‑
C6)卤代烷基和(C1‑
C6)羟基烷基；其中所述烷基进一步任选地且独立地被一个或多个相同或不同的R
15
基团取代，或R4和R4’
连同它们所连接的相同碳原子一起形成螺(C3‑
C7)环烷基或4到7元杂环烷基，或当在不同碳原子上时，R4和R4’
连同它们所连接的碳原子一起形成(C3‑
C7)环烷基或4到7元杂环烷基；R5和R5’
独立地为氢或(C1‑
C6)烷基；其中所述烷基进一步任选地且独立地被一个或多个相同或不同的R
15
基团取代；R6为R7取代的芳基或R7取代的杂芳基；其中所述芳基或杂芳基进一步任选地且独立地被一个或多个相同或不同的R
15
基团取代，或R6为：R7选自由以下组成的组：
R8选自由(C6‑
C
10
)芳基以及单环和二环5到10元杂芳基组成的组；其中所述芳基或杂芳基进一步任选地且独立地被一个或多个相同或不同的R
15
基团取代；每个R9独立地选自由以下组成的组：氢、(C1‑
C6)烷基、(C1‑
C6)卤代烷基、(C3‑
C7)环烷基、4到7元杂环烷基、(C6‑
C
10
)芳基以及单环和二环5到10元杂芳基；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基进一步任选地且独立地被一个或多个相同或不同的R
15
基团取代；每个R
11
和R
11
’
独立地选自由以下组成的组：氢、(C1‑
C6)烷基、(C1‑
C6)卤代烷基、(C3‑
C7)环烷基、4到7元杂环烷基、(C6‑
C
10
)芳基、单环和二环5到10元杂芳基、卤代基、氰基、
‑
N(R9)2、
‑
OR9、(C1‑
C6)烷氧基、(C1‑
C6)卤代烷氧基、(C2‑
C6)烯基和(C2‑
C6)炔基；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基进一步任选地且独立地被一个或多个相同或不同的R
15
基团取代；或R
11
和R
11
’
连同它们所连接的相同碳原子一起形成螺(C3‑
C7)环烷基或4到7元杂环烷基，或R
11
和R
11
’
连同它们所连接的相同碳原子一起形成C＝(O)，或当在不同碳原子上时，R
11
和R
11
’
连同它们所连接的碳原子一起形成(C3‑
C7)环烷基或4到7元杂环烷基；其中所述环烷基或杂环烷基进一步任选地且独立地被一个或多个相同或不同的R
15
基团取代；R
12
和R
13
连同它们所连接的碳原子一起形成(C6‑
C
10
)芳基、或单环或二环5到10元杂芳基，其中所述芳基或杂芳基进一步任选地且独立地被一个或多个相同或不同的R
15
基团取代；每个R
14
和R
14
’
独立地选自由以下组成的组：氢、(C1‑
C6)烷基、(C1‑
C6)卤代烷基、(C3‑
C7)
环烷基、4到7元杂环烷基、(C6‑
C
10
)芳基、单环和二环5到10元杂芳基、卤代基、氰基、
‑
N(R9)2、
‑
OR9、(C1‑
C6)烷氧基、(C1‑
C6)卤代烷氧基、(C2‑
C6)烯基和(C2‑
C6)炔基；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基进一步任选地且独立地被一个或多个相同或不同的R
15
基团取代；或R
14
和R
14
’
连同它们所连接的相同碳原子一起形成螺(C3‑
C7)环烷基或4到7元杂环烷基，或R
14
和R
14
’
连同它们所连接的相同碳原子一起形成C＝(O)，或当在不同碳原子上时，R
14
和R
14
’
连同它们所连接的碳原子一起形成(C3‑
C7)环烷基或4到7元杂环烷基；其中所述环烷基或杂环烷基进一步任选地且独立地被一个或多个相同或不同的R
15
基团取代，条件是至少一个R
14
和至少一个R
14
’
连同它们所连接的相同碳原子一起形成C＝(O)；每个R
15
独立地选自由以下组成的组：烷基、烯基、炔基、卤代基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、羟基、烷氧基、环烷氧基、杂环烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷氧基、烯氧基、炔氧基、氨基、烷基氨基、环烷基氨基、杂环烷基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、芳烷基氨基、N
‑
烷基
‑
N
‑
芳基氨基、N
‑
烷基
‑
N
‑
杂芳基氨基、N
‑
烷基
‑
N
‑
芳烷基氨基、羟基烷基、氨基烷基、烷硫基、卤代烷硫基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、环烷基磺酰基、杂环烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、氨...

【专利技术属性】
技术研发人员：B，
申请(专利权)人：新变体公司，
类型：发明
国别省市：