包含单取代的同-二价连接基的多缀合物制造技术

各种实施方案提供了在一端被取代基X取代的同

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含单取代的同
‑
二价连接基的多缀合物
[0001]通过引用任何优先权申请而并入
[0002]与本申请一起提交的PCT请求中确定了外国或国内优先权要求的任何和所有申请均通过引用并入本文。


[0003]本专利技术涉及新的包含单取代的同
‑
二价连接基(mono
‑
substituted homo
‑
bivalent linkder)的合成中间体，以及所述中间体在合成用于调节基因表达、生物研究、治疗或预防医学病症或产生新的或改变的表型的多缀合物中的用途。

技术介绍

[0004]生物缀合物包括至少两个分子的共价键连接，其中至少一个是生物分子。生物分子具有多种功能，例如标记、成像和追踪分子和细胞事件、将药物递送到靶细胞，以及作为诊断或治疗剂。生物缀合物的非限制性实例包括小分子(例如，生物素)与蛋白质的偶联、蛋白质
‑
蛋白质缀合物(例如，与酶偶联的抗体)、抗体药物缀合物(ADC)(例如，与细胞毒性小分子缀合的单克隆抗体)、放射免疫缀合物(例如，与螯合剂本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.化合物，其包含在一端被取代基X取代的同
‑
二价共价连接基，其中X包括除核酸之外的生物部分，其中所述同
‑
二价连接基的另一端是未取代的，并且其中所述化合物的纯度至少为75％。2.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物包括结构1：X
–
R1
–
R2
–
A
–
R3
–
B(结构1)其中：X是包括除核酸之外的生物部分的取代基；R1是包括以下的基团：磷酸二酯、硫代磷酸二酯、硫酸酯、酰胺、三唑、杂芳基、酯、醚、硫醚、二硫化物、硫代丙酸酯、缩醛、二醇，或不存在；R2是间隔基团，或不存在；A是包括第一亲核试剂和第一亲电试剂的反应产物的基团；R3是包括以下的基团：C2‑
C
10
烷基、C2‑
C
10
烷氧基、C1‑
C
10
芳基、C2‑
C
10
烷基二硫基、酰胺、醚、硫醚、酯、寡核苷酸、寡肽、硫代丙酸酯或二硫化物；和B是包括以下的基团：第二亲核试剂或第二亲电试剂，其中所述第二亲核试剂与所述第一亲核试剂相同，和所述第二亲电试剂与所述第一亲电试剂相同。3.根据权利要求2的化合物，其中R2包括C2‑
C
10
烷基、C2‑
C
10
烷氧基或C1‑
C
10
芳基或不存在。4.根据权利要求2或3中任一项的化合物，其中A的所述第一亲核试剂和第一亲电试剂包括(i)硫醇和马来酰亚胺，任选地其中所述硫醇和马来酰亚胺的反应产物是琥珀酰胺酸的衍生物；(ii)硫醇和乙烯砜；(iii)硫醇和吡啶基二硫化物；(iv)硫醇和碘乙酰胺；(v)硫醇和丙烯酸酯；(vi)叠氮化物和炔烃；或(vii)胺和羧基。5.根据权利要求2
‑
4中任一项的化合物，其中A是包括以下的基团：硫醇和马来酰亚胺的所述反应产物，任选地其中所述硫醇和马来酰亚胺的反应产物是琥珀酰胺酸的衍生物。6.根据权利要求2
‑
5中任一项的化合物，其中R3是包括以下的基团：硫代丙酸酯或二硫化物、寡核苷酸或寡肽。7.根据权利要求2的化合物，其中所述化合物包括结构2或其吡咯烷二酮开环衍生物，任选地其中结构2的所述吡咯烷二酮开环衍生物是琥珀酰胺酸的衍生物：8.根据权利要求7的化合物，其中R2是间隔基团，其包括C2‑
C
10
烷基、C2‑
C
10
烷氧基或C1‑
C
10
芳基。9.根据权利要求7的化合物，其中：X是肽或蛋白质，或其衍生物；R1和R2不存在；和
R3是包括以下的基团：硫代丙酸酯、二硫化物或寡核苷酸。10.根据权利要求7的化合物，其中：X是有机金属化合物或其衍生物；R1是酯基；R2是间隔基团，其包括C2‑
C
10
烷基；和R3是包括以下的基团：硫代丙酸酯、二硫化物、寡核苷酸或寡肽。11.根据权利要求7的化合物，其中：X是小分子或其衍生物；R1是酯基；R2是间隔基团，其包括C2‑
C
10
烷基；和R3是包括以下的基团：硫代丙酸酯、二硫化物、寡核苷酸或寡肽。12.根据权利要求1的化合物，其中所述同
‑
二价共价连接基包括在细胞内条件下可裂解的连接基。13.根据权利要求2
‑
11中任一项的化合物，其中所述R3基团包括在细胞内条件下可裂解的连接基。14.根据权利要求1
‑
8中任一项的化合物，其中所述取代基X是肽、蛋白质、脂质、碳水化合物、羧酸、维生素、类固醇、木质素、小分子、有机金属化合物或前述任一的衍生物。15.根据权利要求14的化合物，其中所述取代基X是肽或其衍生物。16.根据权利要求14的化合物，其中所述肽是HIV
‑
1TAT蛋白转导结构域、Centyrin、限制性肽、pHLIP肽或其衍生物。17.根据权利要求14的化合物，其中所述取代基X是抗体或抗体片段或其衍生物。18.根据权利要求17的化合物，其中所述抗体片段是单链可变片段或其衍生物。19.根据权利要求14的化合物，其中所述取代基X是碳水化合物或其衍生物。20.根据权利要求14的化合物，其中所述取代基X是脂肪酸或其衍生物。21.根据权利要求14的化合物，其中所述取代基X是维生素或其衍生物。22.根据权利要求21的化合物，其中所述取代基X是生育酚或叶酸或其衍生物。23.根据权利要求14的化合物，其中所述取代基X是胆固醇或其衍生物。24.根据权利要求14的化合物，其中所述取代基X是(2S,2'S)
‑
2,2'
‑
(羰基二亚氨基)二戊二酸(DUPA)或其衍生物。25.根据权利要求14的化合物，其中所述取代基X是茴香酰胺或其衍生物。26.根据权利要求14的化合物，其中所述取代基X是有机金属化合物或其衍生物。27.根据权利要求26的化合物，其中所述有机金属化合物是二茂铁或其衍生物。28.根据权利要求14的化合物，其中取代基X是小分子或其衍生物。29.根据权利要求28的化合物，其中所述小分子是来那度胺或其衍生物。30.根据权利要求1
‑
29中任一项的化合物，其中所述化合物的纯度为至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％。31.一种用于合成权利要求1
‑
30中任一项的化合物的方法，所述方法包括在实质上有利于所述化合物的形成且实质上防止所述取代基X的二聚化的反应条件下将所述同
‑
二价共价连接基偶联至所述取代基X。
32.根据权利要求31的方法，其中所述方法进一步包括将所述同
‑
二价共价连接基与官能化取代基X反应，所述取代基X包含与所述同
‑
二价共价连接基反应的官能团。33.根据权利要求32的方法，其中：所述官能化取代基X包括结构3：X
–
R1
–
R2
–
A'(结构3)；和所述同
‑
二价共价连接基包括结构4：A
”–
R3
‑
B(结构4)；其中：X是包括除核酸之外的生物部分的取代基；R1是包括以下的基团：磷酸二酯、硫代磷酸二酯、硫酸酯、酰胺、三唑、杂芳基、酯、醚、硫醚、二硫化物、硫代丙酸酯、缩醛、二醇，或不存在；R2是间隔基团，或不存在；R3是包括以下的基团：C2‑
C
10
烷基、C2‑
C
10
烷氧基、C1‑
C
10
芳基、C2‑
C
10
烷基二硫基、酰胺、醚、硫醚、酯、寡核苷酸、寡肽、硫代丙酸酯或二硫化物；A'和A”一起包括第一亲核试剂和第一亲电试剂，它们一起反应形成A；和B是包括以下的基团：第二亲核试剂或第二亲电试剂，其中所述第二亲核试剂与所述第一亲核试剂相同，和所述第二亲电试剂与所述第一亲电试剂相同；和其中所得到的化合物是结构1：X
–
R1
–
R2
–
A
–
R3
–
B。34.根据权利要求31的方法，其中所述方法进一步包括将所述同
‑
二价共价连接基与官能化R2端基反应以形成中间体，并然后将所述中间体的官能化R2端基与官能化取代基X反应以形成R1，所述取代基X包含与官能化R2端基反应的官能团；其中：R1是包括以下的基团：磷酸二酯、硫代磷酸二酯、硫酸酯、酰胺、三唑、杂芳基、酯、醚、硫醚、二硫化物、硫代丙酸酯、缩醛或二醇；和R2是间隔基团。35.根据权利要求34的方法，其中：所述同
‑
二价共价连接基包括结构4：A
”‑
R3
‑
B(结构4)所述官能化R2端基包括结构5：R1'
‑
R2
‑
A'(结构5)所述官能化取代基X包括结构6：X
‑
R1”(结构6)其中：X是包括除核酸之外的生物部分的取代基；R1'和R1”是反应形成R1的官能团；R1是包括以下的基团：磷酸二酯、硫代磷酸二酯、硫酸酯、酰胺、三唑、杂芳基、酯、醚、硫醚、二硫化物、硫代丙酸酯、缩醛或二醇；R2是间隔基团；R3是包括以下的基团：C2‑
C
10
烷基、C2‑
C
10
烷氧基、C1‑
C
10
芳基、C2‑
C
10
烷基二硫基、酰胺、醚、硫醚、酯、寡核苷酸、寡肽、硫代丙酸酯或二硫化物；和
A'和A”一起包括反应形成A的第一亲核试剂和第一亲电试剂；B是包括以下的基团：第二亲核试剂或第二亲电试剂，其中所述第二亲核试剂与所述第一亲核试剂相同，且所述第二亲电试剂与所述第一亲电试剂相同；和其中所得到的化合物是结构1：X
–
R1
–
R2
–
A
–
R3
–
B。36.根据权利要求31
‑
35中任一项的方法，其中所述同
‑
二价共价连接基与所述取代基X的所述偶联是在所述官能化取代基X和化学计量过量的所述同
‑
二价共价连接基的稀溶液中进行的。37.根据权利要求31
‑
35中任一项的方法，其中所述同
‑
二价共价连接基与所述取代基X的所述偶联是用摩尔过量至少约5、10、15、20、25、30、35、40、45、50或100的所述同
‑
二价共价连接基进行的。38.根据权利要求37的方法，其中所述同
‑
二价共价连接基与所述取代基X的所述偶联是用摩尔过量约5、10、15、20、25、30、35、40、45、50或100的所述同
‑
二价共价连接基进行的。39.根据权利要求31
‑
38中任一项的方法，其中所述同
‑
二价共价连接基与所述取代基X的所述偶联在低于约7、6、5或4的pH进行。40.根据权利要求31
‑
38中任一项的方法，其中所述同
‑
二价共价连接基与所述取代基X的所述偶联在约7、6、5或4的pH进行。41.根据权利要求31
‑
40中任一项的方法，其中所述同
‑
二价共价连接基与所述取代基X的所述偶联在包含水和水混溶性有机助溶剂的溶液中进行。42.根据权利要求41的方法，其中所述水混溶性有机助溶剂包括DMF、NMP、DMSO、乙醇或乙腈。43.根据权利要求42的方法，其中所述水混溶性有机助溶剂包括乙腈。44.根据权利要求41
‑
42中任一项的的方法，其中所述水混溶性有机助溶剂占所述的溶液约10、15、20、25、30、40或50％(v/v)。45.根据权利要求31
‑
38中任一项的方法，其中所述同
‑
二价共价连接基与所述取代基X的所述偶联在包含无水有机溶剂的溶液中进行。46.根据权利要求45的方法，其中所述无水有机溶剂包括二氯甲烷、DMF、DMSO、THF、二噁烷、吡啶、乙醇或乙腈。47.根据权利要求31
‑
46中任一项的方法，其中所述化合物的产率为至少75、80、85、90、95、96、97、98、99或100％。48.根据权利要求31
‑
46中任一项的方法，其中所述化合物的纯度为至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％。49.多缀合物，其包括结构7：X
●
Y(结构7)其中：X是第一取代基，其包括除核酸之外的生物部分；Y是第二取代基，其与X相同或不同；和
●
是连接X和Y的共价连接基，且包括结构8：
‑
R1
‑
R2
‑
A
‑
R3
‑
A
‑
R2
‑
R1
‑
(结构8)其中：
各个R1独立地为以下基团，包括：磷酸二酯、硫代磷酸二酯、硫酸酯、酰胺、三唑、杂芳基、酯、醚、硫醚、二硫化物、硫代丙酸酯、缩醛、二醇，或不存在；各个R2独立地为间隔基团，或不存在；各个A是相同的且是包括亲核试剂和亲电试剂的反应产物的基团；和R3是包括以下的基团：C2‑
C
10
烷基、C2‑
C
10

【专利技术属性】
技术研发人员：J，
申请(专利权)人：MPEGLA有限责任公司，
类型：发明
国别省市：