用于靶向蛋白降解的方法和组合物技术

本发明专利技术提供了具有下式的化合物：H

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】Sci，2020年，第41卷：第464
‑
474页)。例如，AUTAC技术遵循类似的诱导接近原则，但靶向蛋白经由自噬进行降解(Daiki等人，Mol Cell，2019年，第76卷：第797
‑
810页)。
[0006]总的来说，TPD技术与常规生化抑制剂相比具有许多优势(Pettersson和Crews，Drug Discov Today Technol，2019年，第31卷：第15
‑
27页；Ding等人，Trends Pharmacol Sci，2020年，第41卷：第464
‑
474页)。例如，与常规抑制剂不同，TPD试剂以亚化学计量方式起作用，并且通常可介导靶蛋白的多个分子的顺序降解，通常导致比它们掺入的经分离的靶结合部分和其他生化抑制剂更强的效力。此外，由于TPD试剂对靶蛋白功能的抑制主要是由于降解而不是单纯的生化抑制，因此靶蛋白功能的恢复通常比生化抑制剂观察到的要慢。与生化抑制剂相比，TPD试剂还可能具有改善的靶标选择性。最后，TPD试剂可通过与不影响靶标的生物化学活性但仍允许该靶标降解的结合口袋进行相互作用来靶向不受生物化学抑制影响的蛋白质。
[0007]然而，一些缺点与当前的TPD技术相关联。这些缺点包括靶蛋白在许多组织和器官中的混杂降解，而不仅仅是靶蛋白参与疾病过程的组织和器官，这预计会导致治疗的不良副作用。此外，对这些技术的抗性可通过UPS组分(诸如E3连接酶)表达的突变或改变而发展(Ottis等人，ACS Chem Biol，2019年，第14卷：第2215
‑
2223页；Zhang等人，Mol Cancer Ther，2019年，第18卷：第1302
‑
1311页)，从而导致疗效丧失。因此，存在对用于TPD的改进/替代方法和组合物的需求。还期望开发介导与癌症和其他疾病有关的蛋白质降解的改进/替代的TPD试剂。

技术实现思路

[0008]本文提供了一种包含三种组分的化合物：1)能够结合一种或多种靶蛋白的化学部分；2)能够结合一种或多种伴侣蛋白或伴侣复合物的组分的化学部分；3)连接另外两个其他部分的化学部分(接头)。
[0009]还提供了用于形成此类化合物的前体，其中所述前体由以下组成：1)能够结合一种或多种伴侣蛋白或伴侣复合物(例如，HSP90)的组分的化学部分；和2)化学部分(接头)。
具体实施方式
[0010]1.化合物的一般描述
[0011]本文提供了具有式H
‑
L
‑
T的化合物，其中H是能够结合一种或多种靶蛋白的化学部分；2)能够结合一种或多种伴侣蛋白或伴侣复合物(例如，HSP90、KRAS、MAPK7)的组分的化学部分；3)连接另外两个其他部分的化学部分(接头)。
[0012]2.定义
[0013]如本文所用，冠词“a”和“an”指冠词的语法对象中的一个或多个，例如至少一个。当与本文的术语“包括”结合使用时，词语“一个”或“一种”的使用可表示“一个(种)”，但是它也与“一个(种)或多个(种)”、“至少一个(种)”和“一个(种)或一个(种)以上”的含义一致。
[0014]如本文所用，“约”和“大约”通常表示在给定测量的性质或精确度的情况下，所测量的量的可接受误差程度。示例性误差程度在给定值范围的百分之20(％)以内，通常在10％以内，并且更通常在5％以内。术语“基本上”是指超过50％，优选超过80％，并且最优选
超过90％或95％。
[0015]如本文所用，术语“包括”或“包含”用于指代存在于给定实施方案中的组合物、方法及其相应组分，但还可包含未指定要素。
[0016]如本文所用，术语“基本上由...组成”是指给定实施方案所需的那些元素。该术语允许存在在实质上不影响本公开的该实施方案的基本和新颖或功能特征的附加元素。
[0017]术语“由...组成”是指如本文所述的组合物、方法及其相应组分，其不包括在实施方案的描述中未列举的任何要素。
[0018]如本文所用，除非另有说明，否则术语“烷基”是指具有1至10个碳原子的饱和直链或支链非环烃，例如，(C1‑
C6)烷基或(C1‑
C4)烷基。代表性的直链烷基包括甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基；而饱和的支链烷基包括异丙基、仲丁基、异丁基、叔丁基、异戊基、2
‑
甲基丁基、3
‑
甲基丁基、2
‑
甲基戊基、3
‑
甲基戊基、4
‑
甲基戊基、2
‑
甲基己基、3
‑
甲基己基、4
‑
甲基己基、5
‑
甲基己基、2,3
‑
二甲基丁基、2,3
‑
二甲基戊基、2,4
‑
二甲基戊基、2,3
‑
二甲基己基、2,4
‑
二甲基己基、2,5
‑
二甲基己基、2,2
‑
二甲基戊基、2,2
‑
二甲基己基、3,3
‑
二甲基戊基、3,3
‑
二甲基己基、4,4
‑
二甲基己基、2
‑
乙基戊基、3
‑
乙基戊基、2
‑
乙基己基、3
‑
乙基己基、4
‑
乙基己基、2
‑
甲基
‑2‑
乙基戊基、2
‑
甲基
‑3‑
乙基戊基、2
‑
甲基
‑4‑
乙基戊基、2
‑
甲基
‑2‑
乙基己基、2
‑
甲基
‑3‑
乙基己基、2
‑
甲基
‑4‑
乙基己基、2,2
‑
二乙基戊基、3,3
‑
二乙基己基、2,2
‑
二乙基己基、3,3
‑
二乙基己基等。
[0019]如本文所用，除非另有说明，否则术语“烯基”是指具有2至10个碳原子(例如，(C2‑
C6)烯基或(C2‑
C4)烯基)并且具有至少一个碳
‑
碳双键的饱和直链或支链非环烃。代表性的直链和支链(C2‑
C
10
)烯基包括乙烯基、烯丙基、1
‑
丁烯基、2
‑
丁烯基、异丁烯基、1
‑
戊烯基、2
‑
戊烯基、3
‑
甲基
‑1‑
丁烯基、2
‑
甲基
‑2‑
丁烯基、2,3
‑
二甲基
‑2‑
丁烯基、1
‑
己烯基、2
‑
己烯基、3
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种具有下式的化合物：H
‑
L
‑
T；或其药学上可接受的盐，其中H为HSP90、KRAS或ERK5结合剂；L为接头；并且T为靶蛋白结合剂。2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中H选自其中H选自其中Q和U各自独立地选自苯基、杂芳基、杂环基和环烷基，它们中的每一者任选地被1至3个选自R2的基团取代；R
13
和R
14
各自独立地选自氢、卤代基、
‑
CN、(C1‑
C4)烷基、卤代(C1‑
C4)烷基和
‑
C(O)NR
a
R
b
；R
15
为氢、(C1‑
C4)烷基或卤代(C1‑
C4)烷基；W为任选地被1至3个选自R2的基团取代的5或6元杂芳基；V为苯基或任选地被1至3个选自R3的基团取代的5至9元杂芳基；R1为卤代基、(C1‑
C4)烷基、卤代(C1‑
C4)烷基、(C1‑
C4)烷氧基或卤代(C1‑
C4)烷氧基；R2为(C1‑
C4)烷基、卤代(C1‑
C4)烷基、(C2‑
C6)烯基、卤代(C2‑
C6)烯基、(C2‑
C6)炔基、卤代(C2‑
C6)炔基、CN、
‑
C1‑4烷基OR
a
、
‑
OR
a
、
‑
C(O)R
a
、
‑
C(O)OR
a
、
‑
C(O)NR
a
R
b
、
‑
C(O)NR
a
(C1‑4亚烷基)OR
a
、
‑
C(O)NR
a
(C1‑4亚烷基)NR
a
R
b
、
‑
C(O)NR
a
(C1‑4亚烷基)OR、
‑
NR
a
R
b
、
‑
O(C1‑4亚烷基)NR
a
R
b
、
‑
C1‑4烷基NR
a
R
b
、
‑
SR
a
、
‑
S(O)R
a
、
‑
S(O)2R
a
、
‑
S(O)NR
a
R
b
、
‑
SO2NR
a
R
b
、
‑
NR
a
(C1‑4烷基)OR
a
、
‑
SH、
‑
S(C1‑4烷基)、
‑
NR
a
(C1‑4烷基)NR
a
R
b
、
‑
C1‑6烷基C(O)NR
a
R
b
、
‑
O(C1‑4亚烷基)NR
a
C(O)(C1‑4亚烷基)NR
a
R
b
、苯基或5至7元杂芳基，其中所述苯基和5至7元杂芳基各自任选且独立地被1至3个选自R4的基团取代；R
a
和R
b
各自独立地选自氢和(C1‑
C4)烷基，其中所述(C1‑
C4)烷基任选地被一个或多个卤代基或3至7元杂环基取代，或被两者取代；并且R3和R4各自独立地为卤代基、
‑
NR
a
R
b
、(C1‑
C4)烷基、卤代(C1‑
C4)烷基、(C1‑
C4)烷氧基或卤代(C1‑
C4)烷氧基。3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中H为4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中H选自4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中H选自4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中H选自并且Z为N或CH。5.根据权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z为CH。6.根据权利要求2至5中任一项所述的化合物，其中每个R3独立地为(C1‑
C4)烷基或卤代基。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中H为8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中H为9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中H为10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中H为11.根据权利要求2至10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为卤代基或(C1‑
C4)烷基。12.根据权利要求2至11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为氯、异丙基、甲基、丙基或乙基。13.根据权利要求2至12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为异丙
基或乙基。14.根据权利要求2至13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为
‑
OR
a
、
‑
SR
a
、
‑
C(O)NR
a
R
b
或
‑
C(O)NR
a
(C1‑4亚烷基)NR
a
R
b
。15.根据权利要求2至14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R
a
和R
b
各自独立地选自氢和(C1‑
C4)烷基，其中所述(C1‑
C4)烷基任选地被1至3个卤代基或6元杂环基取代。16.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为OH、
‑
C(O)NHCH2CF3、
‑
C(O)NHCH2CH3、
‑
C(O)NHCH(CH3)2、
‑
C(O)NH(CH2CH3)2、
‑
C(O)NHCH(CH3)CF3、
‑
C(O)NH环丙基、
‑
C(O)NH甲基环丙基、C(O)NH2或
‑
C(O)NH(CH2)2哌啶基。17.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为
‑
C(O)NHCH2CF3或OH。18.根据权利要求2至17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为OH。19.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L选自
‑
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、
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‑
(CH2CH2O)
n
‑
(CH2)
m
‑
Het1‑
X1‑
、*
‑
(CH2CH2O)
o
‑
(CH2)
p
‑
NR
c
‑
(CH2CH2O)
n
‑
(CH2)
m
‑
Het1‑
X1‑
(CH2CH2O)
n
‑
、*
‑
(CH2CH2O)
n
‑
(CH2)
m
‑
NR
c
‑
(CH2)
m
‑
C(O)
‑
NR
d
‑
Het1‑
X1‑
Het2‑
(CH2CH2O)
o
‑
(CH2)
p
或*
‑
NR
c
‑
(CH2)
m
‑
C(O)
‑
NR
d
‑
(CH2)
m
‑
Het1‑
X1‑
Het2‑
X2‑
、...

【专利技术属性】
技术研发人员：英伟文，K，
申请(专利权)人：珃诺生物医药科技杭州有限公司，
类型：发明
国别省市：