用于靶向蛋白降解的方法和组合物技术

提供了式I的化合物：以及其药学上可接受的盐和组合物，其可用于治疗癌症和相关病状。状。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于靶向蛋白降解的方法和组合物
[0001]相关申请
[0002]本申请要求于2019年4月9日提交的国际申请号PCT/CN2019/081919的优先权，其全部内容并入本文。

技术介绍

[0003]蛋白质稳态或蛋白内稳态是指细胞正确调节细胞蛋白质的合成、折叠、运输和降解的能力。正确调节的蛋白质降解是细胞的正常功能(包括其增殖、分化和死亡)所需要的，并且在癌症和其他疾病中常常失调。
[0004]泛素
‑
蛋白酶体系统(UPS)是细胞中介导蛋白质的处置和代谢循环的主要途径之一(Yu和Matouschek,Annu Rev Biophys,2017,46:149
‑
173；Navon和Ciechanover,J Biol Chem,2009,284:33713
‑
33718)。泛素是一种泛表达的76个氨基酸残基的蛋白质。关于通过UPS实现的蛋白质降解，泛素化的过程在泛素附接至底物蛋白中的赖氨酸氨基酸残基时发生，这涉及一系列酶促步骤。首先，泛素被转移至E1泛素活化酶。其次，活化的泛素从E1转移至E2泛本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式I的化合物：或其药学上可接受的盐，其中X是C(O)或(C1‑
C4)亚烷基；A是W是任选地被1至3个选自R2的基团取代的5或6元杂芳基；V是任选地被1至3个选自R3的基团取代的苯基或5至9元杂芳基；R1是卤代基、(C1‑
C4)烷基、卤代(C1‑
C4)烷基、(C1‑
C4)烷氧基或卤代(C1‑
C4)烷氧基；R2是(C1‑
C4)烷基、卤代(C1‑
C4)烷基、(C2‑
C6)烯基、卤代(C2‑
C6)烯基、(C2‑
C6)炔基、卤代(C2‑
C6)炔基、CN、
‑
C1‑4烷基OR
a
、
‑
OR
a
、
‑
C(O)R
a
、
‑
C(O)OR
a
、
‑
C(O)NR
a
R
b
、
‑
C(O)NR
a
(C1‑4亚烷基)OR
a
、
‑
C(O)NR
a
(C1‑4亚烷基)NR
a
R
b
、
‑
C(O)NR
a
(C1‑4亚烷基)OR、
‑
NR
a
R
b
、
‑
O(C1‑4亚烷基)NR
a
R
b
、
‑
C1‑4烷基NR
a
R
b
、
‑
SR
a
、
‑
S(O)R
a
、
‑
S(O)2R
a
、
‑
S(O)NR
a
R
b
、
‑
SO2NR
a
R
b
、
‑
NR
a
(C1‑4烷基)OR
a
、
‑
NR
a
(C1‑4烷基)NR
a
R
b
、
‑
C1‑6烷基C(O)NR
a
R
b
、苯基或5至7元杂芳基，其中所述苯基和5至7元杂芳基各自任选且独立地被1至3个选自R4的基团取代；R
a
和R
b
各自独立地选自氢和(C1‑
C4)烷基，其中所述(C1‑
C4)烷基任选地被一个或多个卤代基或3至7元杂环基或两者取代；R3和R4各自独立地为卤代基、
‑
NR
a
R
b
、(C1‑
C4)烷基、卤代(C1‑
C4)烷基、(C1‑
C4)烷氧基或卤代(C1‑
C4)烷氧基；并且L是接头。2.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中A是
并且Z是N或CH。3.根据权利要求2所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Z是CH。4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中各R3独立地为(C1‑
C4)烷基或卤代基。5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中A是合物，或其药学上可接受的盐，其中A是6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中A是
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中A是8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中L是*Het1‑
X1‑
、*Het1‑
X1‑
Het2‑
X2‑
、*Het1‑
X1‑
(C1‑
C4)亚烷基
‑
Het2‑
X2‑
、*Het1‑
X1‑
Het2‑
X2(C1‑
C4)亚烷基
‑
、*
‑
(CH2CH2O)
o
‑
(CH2)
p
‑
Het1‑
X1‑
Het2‑
(CH2CH2O)
n
、*
‑
(CH2CH2O)
n
‑
(CH2)
m
‑
Het1‑
X1‑
Het2‑
X2、*Het1‑
X1‑
Phe
‑
X2‑
NR
c
‑
X3‑
、*
‑
(CH2CH2O)
o
‑
(CH2)
p
‑
Het1‑
X1‑
Phe
‑
X2‑
NR
c
‑
(CH2CH2O)
n
‑
、*
‑
(CH2CH2O)
n
‑
(CH2)
m
‑
NR
c
‑
Phe
‑
X1‑
、*
‑
(CH2CH2O)
o
‑
(CH2)
p
‑
NR
c
‑
Phe
‑
(CH2CH2O)
n
‑
、*
‑
(CH2CH2O)
o
‑
(CH2)
p
‑
NR
c
‑
(CH2CH2O)
n
‑
(CH2)
m
‑
、*(CH2CH2O)
n
‑
(CH2)
m
‑
NR
c
‑
(CH2CH2O)
n
‑
(CH2)
m
‑
C(O)
‑
NR
d
‑
(CH2CH2O)
o
‑
(CH2)
p
‑
、*
‑
(CH2CH2O)
o
‑
(CH2)
p
‑
NR
c
‑
(CH2CH2O)
n
‑
(CH2)
m
‑
Het1‑
X1‑
Het2‑
X2‑
、*
‑
(CH2CH2O)
o
‑
(CH2)
p
‑
NR
c
‑
(CH2CH2O)
n
‑
(CH2)
m
‑
Het1‑
X1‑
Het2‑
X2‑
(CH2CH2O)
o
、*NR
c
‑
(CH2CH2O)
n
‑
(CH2)
m
‑
Phe
‑
NH
‑
X1‑
Het1‑
X2、*NR
c
‑
(CH2CH2O)
n
‑
(CH2)
m
‑
Phe
‑
NH
‑
X1‑
Het1‑
X2‑
(CH2CH2O)
o
、*
‑
(CH2CH2O)
o
‑
(CH2)
p
‑
NR
c
‑
(CH2CH2O)
n
‑
(CH2)
m
‑
Phe
‑
X1‑
NR
c
‑
(CH2CH2O)
o
‑
(CH2)
p
‑
、*
‑
(CH2CH2O)
o
‑
(CH2)
p
‑
NR
c
‑
(CH2CH2O)
n
‑
(CH2)
m
‑
Het1‑
X1‑
、*
‑
(CH2CH2O)
o
‑
(CH2)
p
‑
NR
c
‑
(CH2CH2O)
n
‑
(CH2)
m
‑
Het1‑
X1‑
(CH2CH2O)
n
‑
、*
‑
(CH2CH2O)
n
‑
(CH2)
m
‑
NR
c
‑
(CH2)
m
‑
C(O)
‑
NR
d
‑
Het1‑
X1‑
Het2‑
(CH2CH2O)
o
‑
(CH2)
p
，或*NR
c
‑
(CH2)
m
‑
C(O)
‑
NR
d
‑
(CH2)
m
‑
Het1‑
X1‑
Het2‑
X2；*表示与X的附接点；Het1和Het2各自独立地为苯基、4至6元杂环基、5至7元杂芳基，或4至6元环烷基；X1、X2和X3各自独立地为C(O)或(CH2)
r
；R
c
和R
d
各自独立地为氢或(C1‑
C4)烷基；并且m、n、o、p、q和r各自独立地为选自0、1、2、3、4、5和6的整数。9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式II：
或其药学上可接受的盐。10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，或其药学上...

【专利技术属性】
技术研发人员：英伟文，叶龙，K，
申请(专利权)人：珃诺生物医药科技杭州有限公司，
类型：发明
国别省市：