成纤维细胞活化蛋白(FAP)-靶向成像和治疗制造技术

本发明专利技术涉及成纤维细胞活化蛋白(FAP)

【技术实现步骤摘要】
成纤维细胞活化蛋白(FAP)
‑
靶向成像和治疗
[0001]本申请为分案申请，原申请的申请日为2017年12月13日，申请号为201780086490.3(PCT/US2017/065995)，专利技术名称为“成纤维细胞活化蛋白(FAP)
‑
靶向成像和治疗”。
[0002]相关申请的交叉参考
[0003]本申请依据35U.S.C.
§
119(e)要求2016年12月14日递交的美国临时申请序列号62/434380和2017年10月20日递交的美国临时申请序列号62/575050的优先权，其中其两者通过参考以其全部结合至本文中。


[0004]本教导通常涉及用于将患者的肿瘤微环境成像的缀合物和方法，并且在一些实施方案中涉及用于将患者的肿瘤微环境中的癌症相关成纤维细胞(CAF)成像的缀合物和方法。本教导还涉及用于在患者中治疗性治疗癌细胞和/或CAF的缀合物和方法。
[0005]背景
[0006]肿瘤微环境在肿瘤的生长和发育中起重要作用。除癌细胞之外，肿瘤还包括浸润免疫和炎性细胞，比如T细胞、肿瘤相关巨噬细胞、髓样抑制细胞、癌症相关成纤维细胞(CAF)、血液和淋巴管系统网络及细胞外基质(ECM)。没有这些细胞的帮助，肿瘤无法获得免疫逃逸、转移和抵抗特性。
[0007]CAF为肿瘤微环境中存在的主要细胞类型之一，并且在许多趋化因子、细胞因子、生长因子的分泌以及ECM的修饰和降解中起作用。CAF过度表达成纤维细胞活化蛋白α(FAP)，其在健康细胞上具有有限的表达。
[0008]FAP为II型膜整合蛋白，其属于能够切割脯氨酸
‑
氨基酸肽键的较大的蛋白酶家族。同一家族的其他成员为二肽基肽酶IV(DPPIV)和脯氨酰寡肽酶(POP)。FAP呈现出内肽酶和外肽酶两种活性。发现FAP主要位于细胞表面，但也报道了在人体血浆中可溶形式的该蛋白质。FAP作为同型二聚体存在。发现FAP在超过90％的上皮实体肿瘤的CAF、涉及伤口愈合和重塑的组织中表达。
[0009]通过荧光引导手术改善了肿瘤块的有效手术去除。然而，靶向癌细胞中过度表达的受体/蛋白质的NIR染料缀合物仅可将抗原阳性癌细胞而非将基质细胞成像。目前，没有可用于有效地将肿瘤微环境成像的方法。因此，没有成像和手术去除这些细胞的有效方法。
[0010]概述
[0011]本专利技术的范围仅由所附权利要求定义，并且不受该概述中的陈述的任何程度的影响。
[0012]在以下列举的条款中描述了本专利技术的若干实施方案：
[0013]1.一种具有以下结构的缀合物或其药学上可接受的盐：
[0014]B
‑
L
‑
X，
[0015]其中B包含成纤维细胞活化蛋白(FAP)抑制剂；
[0016]L包含二价接头；和
[0017]X包含近红外(NIR)染料、放射性成像剂或有效对抗癌细胞和/或癌症相关成纤维细胞(CAF)的治疗剂。
[0018]2.条款1的缀合物，其中B具有以下结构：
[0019][0020][0021]其中R1和R2为相同或不同，并且各自独立地选自氢、卤素和C1‑
C4烷基；
[0022]R3为C1‑
C4烷基、腈或异腈；
[0023]R4、R5和R6为相同或不同，并且各自独立地选自氢、卤素和C1‑
C4烷基；和
[0024]n为1
‑
8的整数。
[0025]3.条款2的缀合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2的每一个为卤素。
[0026]4.条款2或3的缀合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2的每一个为氟。
[0027]5.条款2
‑
4中任何一项的缀合物或其药学上可接受的盐，其中R3为腈。
[0028]6.条款2
‑
5中任何一项的缀合物或其药学上可接受的盐，其中R4、R5和R6的每一个为氢。
[0029]7.条款2
‑
6中任何一项的缀合物或其药学上可接受的盐，其中B具有以下结构：
[0030][0031]8.条款2
‑
7中任何一项的缀合物或其药学上可接受的盐，其中B具有以下结构：
[0032][0033]9.前述条款中任何一项的缀合物或其药学上可接受的盐，其中接头包含至少一种选自以下的D
‑
或L
‑
构型的氨基酸或其衍生物：Lys、Asn、Thr、Ser、Ile、Met、Pro、His、Gln、Arg、Gly、Asp、Glu、Ala、Val、Phe、Leu、Tyr、Cys和Trp。
[0034]10.前述条款中任何一项的缀合物或其药学上可接受的盐，其中接头包含至少两种独立地选自Glu和Cys的氨基酸或其衍生物。
[0035]11.条款9或10的缀合物或其药学上可接受的盐，其中氨基酸衍生物为具有与侧链羧酸共价连接以形成酰胺键的氨基糖部分的谷氨酸。
[0036]12.条款11的缀合物或其药学上可接受的盐，其中氨基糖部分为1
‑
脱氧
‑1‑
氨基
‑
D
‑
葡萄糖醇。
[0037]13.条款9或10的缀合物或其药学上可接受的盐，其中接头包含式Glu
‑
Glu
‑
Glu的氨基酸部分，其中谷氨酸任选地用与侧链羧酸共价连接以形成酰胺键的氨基糖部分取代。
[0038]14.条款14的缀合物或其药学上可接受的盐，其中氨基糖部分为1
‑
脱氧
‑1‑
氨基
‑
D
‑
葡萄糖醇。
[0039]15.条款13或14的缀合物，其中Glu
‑
Glu
‑
Glu通过羧酸侧链彼此共价键合。
[0040]16.前述条款中任何一项的缀合物或其药学上可接受的盐，其中接头包含下式的部分：
[0041][0042]其中m为0
‑
9的整数，p为3
‑
10的整数，q为3
‑
100的整数。
[0043]17.前述条款中任何一项的缀合物或其药学上可接受的盐，其中接头包含选自以下的部分：
[0044][0045]其中
[0046]R7和R8的每一个独立地为H或C1‑
C6烷基；
[0047]t为1
‑
8的整数。
[0048]18.条款17的缀合物或其药学上可接受的盐，其中接头具有下式：
[0049][0050][0051]19.条款17或18的缀合物或其药学上可接受的盐，其中R7和R8为H；和t为2。
[0052]20.前述条款中任何一项的缀合物或其药学上可接受的盐，其中接头包含肼。
[0053]21.前述条款中任何一项的缀本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种具有以下结构的缀合物或其药学上可接受的盐：B
‑
L
‑
X，其中B包含成纤维细胞活化蛋白(FAP)抑制剂；L包含二价接头；和X包含近红外(NIR)染料、放射性成像剂或有效对抗癌细胞和/或癌症相关成纤维细胞(CAF)的治疗剂。2.权利要求1的缀合物，其中B具有以下结构：其中R1和R2为相同或不同，并且各自独立地选自氢、卤素和C1‑
C4烷基；R3为C1‑
C4烷基、腈或异腈；R4、R5和R6为相同或不同，并且各自独立地选自氢、卤素和C1‑
C4烷基；和n为1
‑
8的整数。3.权利要求2的缀合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2的每一个为卤素。4.权利要求2的缀合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2的每一个为...

【专利技术属性】
技术研发人员：PS罗，J罗伊，
申请(专利权)人：普渡研究基金会，
类型：发明
国别省市：