一种7-酮石胆酸中间体及其合成方法和应用技术

本发明专利技术提供了一种7

【技术实现步骤摘要】
一种7
‑
酮石胆酸中间体及其合成方法和应用
[0001]本专利技术要求享有于2022年3月25日向中国国家知识产权局提交的，专利申请号为2022103218915，名称为“一种7
‑
酮石胆酸中间体及其合成方法和应用”的在先申请的优先权。该在先申请的全文通过引用的方式结合于本专利技术中。


[0002]本专利技术属于医药合成领域，具体涉及一种7
‑
酮石胆酸中间体及其合成方法和应用。

技术介绍

[0003]7‑
酮石胆酸(7
‑
Ketolithocholic acid)，CAS号为4651
‑
67
‑
6，分子式C
24
H
38
O4，分子量为390.56，结构式如下所示：
[0004][0005]7‑
酮石胆酸是一种重要的药物中间体。通过7
‑
酮石胆酸为中间体可以合成鹅去氧胆酸(Tetrahedron Letters Volume 24,Issue 24,1983,Pages 2487
‑
2490)，熊去氧胆酸(J.Org.Chem.1993,58,499
‑
501)，奥贝胆酸(J.Med.Chem.2002,45, 17,3569
–
3572)等。
[0006][0007]目前熊去氧胆酸和奥贝胆酸的大部分生产工艺基本都是基于7
‑
酮石胆酸为原料的方法，因此7
‑
酮石胆酸的有效获得就变成非常重要。
[0008]从目前的文献和专利调研情况看，7
‑
酮石胆酸的合成主要分为下面几个方法:
[0009]一、以胆酸为原料
[0010]WO2014020024A1中报道以胆酸为原料，经过盐酸甲醇对侧链的酸进行酯化，醋酸酐双保护3,7位的羟基，次氯酸钠氧化12位的羟基成酮，黄鸣龙还原12 位酮，最后次溴酸钠选择性的氧化7位羟基成酮得到目标化合物7
‑
酮石胆酸。整个过程使用了温度很高的黄鸣龙反应，该步反应温度比较高，水合肼毒性大、易爆，对设备的要求比较高。
[0011][0012]二、以鹅去氧胆酸为原料
[0013]CN106046095报道了在丙酮和水中，NBS氧化鹅去氧胆酸得到了7
‑
酮石胆酸的方法，鹅去氧胆酸的价格比较贵，限制了其应用。
[0014][0015]三、以猪胆酸为原料
[0016]专利CN110423261 A报道了以猪胆酸为原料的制备方法。此方案缺点在于： 1)使用了琼斯试剂等铬类试剂，污染多、环保压力大；2)部分试剂如碘化锂，TBSCl价格昂贵，路线整体成本高；3)第三步使用了吡啶做溶剂，气味大毒性也比较大。
[0017][0018]除了上述三种方法的各种缺点，另外一个很大的原因是这些方法都是使用动物来
源的胆酸，动物体内一般带有很多动物病毒如猪瘟、禽流感、朊病毒以及其他多种生理活性物质，对人体存在一定的生物毒性。因此，需要寻找新的、安全有效的7
‑
酮石胆酸中间体及其合成方法。

技术实现思路

[0019]为改善上述技术问题，本专利技术的目的是提供一种7
‑
酮石胆酸或其中间体的制备方法，该方法通过新的中间体I
‑
1进行制备，方法简单，产率高且安全有效。本专利技术的另一个目的是提供一种新的中间体I
‑
1及其制备方法。
[0020]本专利技术目的通过如下技术方案得以实现：
[0021]一种式I化合物的制备方法，所述方法包括：将化合物I
‑
1在催化剂作用下进行氢化反应，得到式I化合物；
[0022][0023]其中，所述R1为H、烷基；例如为C1‑6烷基；如，甲基、乙基、丙基或叔丁基；
[0024]根据本专利技术的实施方案，上述反应中，所述催化剂选自Raney Ni催化剂、Pd/C 催化剂、Pt/C催化剂或Ru/C催化剂。
[0025]根据本专利技术的实施方案，上述反应中，所述化合物I
‑
1与催化剂的质量比为(2
‑
20):1，例如(5
‑
15):1，示例性为10:1；
[0026]根据本专利技术的实施方案，上述反应中，所述反应在溶剂存在下进行，所述溶剂为酰胺类溶剂，例如选自N,N
‑
二甲基甲酰胺、N,N
‑
二甲基乙酰胺、甲酰胺、N
‑ꢀ
甲基吡咯烷酮、N
‑
甲基甲酰胺、N
‑
甲基乙酰胺和N,N
‑
二甲基丙烯基脲中的至少一种。
[0027]根据本专利技术，上述方法中，当式I化合物中R1为烷基时，还进一步包括如下方法：将R1为烷基的式I化合物水解得到R1为H的式I化合物，即7
‑
酮石胆酸。
[0028][0029]根据本专利技术，所述水解反应在碱性条件下进行；例如可以在氢氧化钠、氢氧化钾等的存在下进行。
[0030]本专利技术还提供如下所示的中间体化合物I
‑
1或I
‑
2：
[0031][0032]其中，R1具有上文所述的定义，R2为烷基。
[0033]本专利技术还提供一种化合物I
‑
1的制备方法：包括，
[0034][0035]其中，R1具有上文所述的定义，R2为烷基；
[0036]h)将化合物I
‑
3经烯丙位氧化反应得到化合物I
‑
2；
[0037]i)将化合物I
‑
2脱乙二醇保护得到R1为烷基的化合物I
‑
1；或者将化合物I
‑
2进行脱乙二醇保护和水解反应得到R1为H的化合物I
‑
1。
[0038]根据本专利技术的实施方案，步骤h)中，化合物I
‑
3在氧化剂和催化剂的存在下，进行烯丙位氧化反应，得到化合物I
‑
2。
[0039]根据本专利技术的实施方案，步骤h)在以下h1或h2的反应体系下进行：
[0040]h1：氧化剂为氧气或空气，催化剂为N
‑
羟基邻苯二甲酰亚胺(NHPI)和醋酸钴的反应体系；上述体系中还可以加入自由基引发剂，例如过氧化苯甲酰；根据本专利技术的实施方案，化合物I
‑
3、催化剂、引发剂和醋酸钴的摩尔比为(1
‑
20):1:1:(0.01
‑
0.5)，例如为(5
‑
15):1:1:(0.02
‑
0.1)，示例性为10:1:1:0.05；
[0041]h2：氧化剂为过氧化叔丁醇(TBHP)，催化剂为醋酸锰(III)、醋酸锰(III)二水合物或碘化亚铜(CuI)的反应体系；根本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种制备式I化合物的方法，其特征在于，包括：将化合物I
‑
1在催化剂作用下进行氢化反应，得到式I化合物，其中，所述R1为H、烷基；例如为C1‑6烷基；如甲基、乙基、丙基或叔丁基。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述催化剂选自Raney Ni催化剂、Pd/C催化剂、Pt/C催化剂或Ru/C催化剂；优选地，所述反应在溶剂存在下进行，所述溶剂选自酰胺类溶剂，例如选自N,N
‑
二甲基甲酰胺、N,N
‑
二甲基乙酰胺、甲酰胺、N
‑
甲基吡咯烷酮、N
‑
甲基甲酰胺、N
‑
甲基乙酰胺和N,N
‑
二甲基丙烯基脲中的至少一种。3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，当式I化合物中R1为烷基时，还包括如下方法：将R1为烷基的式I化合物水解得到R1为H的式I化合物。4.如下所示的中间体化合物I
‑
1或I
‑
2：其中，R1具有权利要求1所述的定义；R2为烷基。5.一种化合物I
‑
1的制备方法：包括，其中，R1具有权利要求1中的定义，R2为烷基；h)将化合物I
‑
3经烯丙位氧化反应得到化合物I
‑
2；
i)将化合物I
‑
2脱乙二醇保护得到R1为烷基的化合物I
‑
1；或者将化合物I
‑
2进行脱乙二醇保护和水解反应得到R1为H的化合物I
‑
1。6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，步骤h)中，所述反应在氧化剂和催化剂的存在下进行；优选的，步骤h)在以下h1或h2的反应体系下进行：h1：氧化剂为氧气或空气，催化剂为N
‑
羟基邻苯二甲酰亚胺(NHPI)和醋酸钴的反应体系；上述体系中还可以加入自由基引发剂，例如为过氧化苯甲酰化；h2：氧化剂为过氧化叔丁醇(TBHP)，催化剂为醋酸锰(III)、醋酸锰(III)二水合物或碘化亚铜(CuI)的反应体系。7.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，步骤i)中，所述脱乙二醇...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨映权，袁海涛，周蟠龙，王飞，吴虎成，
申请(专利权)人：苏州恩泰新材料科技有限公司，
类型：发明
国别省市：