一种由植物甾醇降解物合成熊去氧胆酸的方法技术

本发明专利技术提供了一种新的熊去氧胆酸合成方法，以植物甾醇降解物双降醇为起始物料，通过缩酮保护，醇保护，格式反应，烯丙位氧化反应，脱缩酮保护，Pinnick氧化反应和氢化反应得到熊去氧胆酸。本发明专利技术的方法原料易得，收率高，反应条件简单温和，适合用于熊去氧胆酸的工业化生产。生产。

【技术实现步骤摘要】
一种由植物甾醇降解物合成熊去氧胆酸的方法


[0001]本专利技术属于医药合成领域，特别涉及一种熊去氧胆酸的新合成方法。

技术介绍

[0002]熊去氧胆酸(Ursodeoxycholic acid,UDCA),CAS号为128
‑
13
‑
2，分子式C
24
H
40
O4，分子量为392.58。熊去氧胆酸为白色粉末，味苦，无臭，易溶于乙醇、氢氧化钠和冰醋酸，不溶于氯仿，熔程200
‑
204℃。结构式如下式所示。
[0003][0004]熊去氧胆酸是在1902年由Hammarsten从北极熊的胆汁中发现并命名的。1927年Shoda 从熊胆汁中分离得到了结晶状态的LDCA。熊去氧胆酸也是中药熊胆的主要成分。熊胆在国内外都有一定的临床应用，主要用于治疗各种胆疾、肝炎和高血脂疾病，尤其在溶解胆固醇型胆结石方面有较好疗效。
[0005]起初，国内熊去氧胆酸是从黑熊分离出来的。主要是人工养殖，活熊胆汁引流取胆法，现在已经发展为无管引流，但步骤多，周期长，来源有限，收率低，不能满足医疗要求，且有违动物保护。由于熊胆的药用价值，常常发生宰熊取胆的情况。目前，宰熊取胆已经被国家明令禁止，但这种途径来源的熊去氧胆酸数量限，不能满足医疗需要。从动物保护方面来说，养熊引流取胆和宰熊取胆获取熊去氧胆酸的方法都不可取。因此，目前大量临床应用的熊去氧胆酸是通过化学方法合成的。
[0006]从来源分，化学合成法方面分为下面一些方法：
>[0007](1)以胆酸(CA)为原料合成.Proceedings of the Japan Academy,1954,30。
[0008]Kanazawa研究小组以牛、羊胆酸为原料，经胆酸甲酯化、二乙酰化、C12位羟基CrO3‑
HOAc 氧化、武尔夫
‑
黄鸣龙还原等一系列步骤制得鹅去氧胆酸，再将鹅去氧胆酸氧化成3α
‑
羟基
‑7‑ꢀ
酮基
‑
5β
‑
胆烷酸,然后在正丁醇中用金属钠还原得熊去氧胆酸。此方案缺点在于:1)大量使用了铬类试剂污染多2)水合肼操作温度高，危险系数大3)最后一步使用了金属钠还原，反应剧烈。
[0009][0010](2)以猪胆酸(HCA)为原料化学学报，1990,48:99。
[0011]王钟麒等报道以猪胆汁的次要成分猪胆酸(HCA)为原料，侧链羧基经甲酯化、3,6,7位羟基三乙酰化、3,7位选择性水解、再经Jones氧化、用碳酸氢钠水解得6α
‑
羟基
‑
3,7
‑
二酮基
‑
5β
‑
胆烷酸甲酯，在三乙胺存在下6位羟基和甲磺酰氯反应，用碘化钠
‑
锌粉还原，最后用锂
‑
液氨还原得熊去氧胆酸。
[0012][0013](3)以猪去氧胆酸(HDCA)为原料Joural of the Chemical Society Perkin Transactions, 1990,1(1):1
‑3[0014]周维善小组以猪去氧胆酸为原料,猪去氧胆酸经甲酯化，C6位羟基选择性氧化得6
‑
酮，然后在LDA作用下与二甲基硅烷反应，选择性地生成烯醇硅醚后，立即与间氯过氧苯甲酸反应，得3a,7a
‑
二羟基
‑6‑
酮基
‑
5β
‑
胆烷酸甲酯，再与苯磺酰肼反应后，立即用NaBH4在酸性条件下还原得鹅去氧胆酸甲酯，最后经琼斯试剂氧化，锂
‑
液氨还原得熊去氧胆酸，总收率为15％，该条路线中使用了铬盐氧化剂、琼斯氧化，也使用了比较危险的锂
‑
液氨试剂。
[0015][0016](4)以鹅去氧胆酸(CDCA)为原料,经2步反应，以总收率64％合成了熊去氧胆酸。Bioorganic& Medicinal Chemistry,2016,24,3986
‑
3993。
[0017]该路线较短，产率相对较高。但是使用了对环境污染较大的含铬的PCC氧化剂
[0018]因此，开发一条更为简洁和环境友好的合成方法仍需要进一步的探索。

技术实现思路

[0019]本专利技术提供一种熊去氧胆酸的新合成方法，可以高效合成熊去氧胆酸，有力解决了上述路线中的不足。
[0020]本专利技术提供了一种以植物甾醇降解物双降醇UD
‑
8为起始物料，通过缩酮保护，醇保护，格式反应，烯丙位氧化反应，脱缩酮保护，Pinnick氧化反应和氢化反应得到熊去氧胆酸。本专利技术的方法原料易得，收率高，反应条件简单温和，适合用于熊去氧胆酸的工业化生产。
[0021]本专利技术的合成路线如下：
[0022][0023]其中所述R1、R2相同或不同地为烷基，可选地，R1、R2可以尾端相连接。
[0024]步骤A中，DG
‑
8在酸催化下进行羰基保护得到缩酮DG
‑
7，所述酸为质子酸、路易斯酸，包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、醋酸、高氯酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸、甲苯磺酸、甲磺酸、苯磺酸，三氯化铁、三氯化铝、氯化锌等；所述酸优选为对甲苯磺酸。
[0025]步骤B中，所述R3为对甲苯磺酰基，甲烷磺酰基，苯磺酰基，优选对甲苯磺酰基。
[0026]步骤C中，所述UD
‑
5中的R1、R2相同或不同地为C1
‑
C5的烷基，如甲基、乙基，优选甲基。
[0027]步骤C中，所述UD
‑
5中的R1、R2相同或不同地为C1
‑
C5的烷基，且R1、R2尾端相连接，如乙二基、丙二基，优选乙二基。
[0028]步骤C中，所述格式试剂UD
‑
5的卤素为溴、氯，优选溴。
[0029]步骤F中，所述化合物UD
‑
2的氧化是在N
‑
羟基酞酰亚胺(NHPI)催化剂存在的条件下进行,通过引发剂引发空气氧化化合物B，其中所述引发剂是过氧化苯甲酰、偶氮二异庚腈；反应溶剂是C3
‑
C8的直链酮、支链酮或环己酮；反应温度是30℃
‑
80℃。
[0030]步骤E中，UD
‑
3在酸催化下进行脱缩酮保护得到二酮UD
‑
2，所述酸为质子酸、路易斯酸，包括醋酸、盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、高氯酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸、甲苯磺酸、甲磺酸、苯磺酸，三氯化铁、三氯化铝、氯化锌等；所述酸优选为醋酸。
[0031]步骤F中，所述化合物UD
‑
4经过Pinnick氧化得到酸UD
‑
1。其中氧化剂为亚氯酸钠，其他反应催化剂为磷酸二氢钠，2
‑
甲基...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种熊去氧胆酸的制备方法，其包括如下步骤：其中所述R1、R2相同或不同地为烷基，可选地，R1、R2的可以尾端相连接。2.根据权利1要求所述的制备方法，其特征在于：步骤A中，DG
‑
8在酸催化下进行羰基保护得到缩酮DG
‑
7，所述酸为质子酸、路易斯酸，包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、醋酸、高氯酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸、甲苯磺酸、甲磺酸、苯磺酸，三氯化铁、三氯化铝、氯化锌等；所述酸优选为对甲苯磺酸。3.根据权利1要求所述的制备方法，其特征在于：步骤B中，所述R3为对甲苯磺酰基、甲烷磺酰基、苯磺酰基，优选对甲苯磺酰基。4.根据权利1要求所述的制备方法，其特征在于：步骤C中，所述UD
‑
5中的R1、R2相同或不同地为C1
‑
C5的烷基，如甲基、乙基，优选甲基。5.根据权利1要求所述的制备方法，其特征在于：步骤C中，所述UD
‑
5中的R1、R2相同或不同地为C1
‑
C5的烷基，且R1、R2尾端相连接，如乙二基、丙二基，优选乙二基。6.根据权利1要求所述的制备方法，其特征在于：步骤C中，所述格式试剂UD
‑
5的卤素为溴、氯，优选溴。7.根据权利1要求所述的制备方法，其特征在于：步骤F中，所述化合物UD
‑
2的氧化是在N

【专利技术属性】
技术研发人员：王飞，杨映权，刘常仁，童国青，
申请(专利权)人：苏州恩泰新材料科技有限公司，
类型：发明
国别省市：