一种倍他米松磷酸钠手性杂质及其制备方法和应用技术

本发明专利技术提供了一种倍他米松磷酸钠手性杂质及其制备方法和应用，属于药物化学技术领域。本发明专利技术中倍他米松磷酸钠手性杂质的制备方法以倍他米松磷酸钠为原料，经过溶剂溶解、pH调节、加入催化剂催化、加热和干燥后，即得。该制备方法操作简单，制备成本低，制备的杂质纯度高；该手性杂质为一种新杂质，可以为倍他米松磷酸钠的质量研究及质量控制和临床安全用药提供合理的技术参考。药提供合理的技术参考。药提供合理的技术参考。

【技术实现步骤摘要】
一种倍他米松磷酸钠手性杂质及其制备方法和应用


[0001]本专利技术属于药物化学
，具体涉及一种倍他米松磷酸钠手性杂质及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]药物杂质与药物的使用安全性、药效稳定性密切相关。对杂质的科学分析和评估，是建立可靠的杂质检查方法的重要基础，也是保证药品中的杂质得到全面、有效控制的前提。杂质分析，特别是有机杂质分析，是药品研发的重要内容，也是很多药品研发的难点。
[0003]倍他米松磷酸钠，化学名称：16β
‑
甲基
‑
11β,17α,21
‑
三羟基
‑
9α
‑
氟孕甾
‑
1,4
‑
二烯
‑
3,20
‑
二酮
‑
21
‑
磷酸二钠盐，是一种肾上腺皮质激素药，其结构式如下式所示：
[0004][0005]倍他米松磷酸钠在临床上主要用于抗炎、抗毒、抗休克、自身免疫性疾病、严重急性感染或炎症、神经疾病脑肿胀、细菌性脑膜脑水肿、急性皮肤病、风湿性疾病等。在针对早期症状严重的疾病治疗中，需要选择快速起效的激素类药物以快速缓解症状。作为一种肾上腺皮质激素药，其具有更强的亲脂性，能迅速穿透细胞膜，快速到达作用靶位，减少水钠潴留；能防止或抑制细胞中介的免疫反应，延迟性过敏反应，并减轻原发免疫反应的扩展；能对抗细菌内毒素对机体的刺激反应，减轻细胞损伤，发挥保护机体。具有相对于一般肾上腺皮质激素药更快的起效速度、作用持久、疗效显著、安全性好，是目前甾体激素类药物的主要产品之一，具有可观的发展前景。
[0006]本专利技术人在倍他米松磷酸钠药物研究过程中，发现了一种结构全新的杂质(式Ⅰ)，其结构式如下：
[0007][0008]该杂质在产物中的含量较高，它的发现对于倍他米松磷酸钠的质量研究具有重要作用，可以为倍他米松磷酸钠注射液的质量控制和临床安全用药的安全性检测提供参考标
准，从而保证临床用药的安全性和可靠性，因此，确定该杂质的化学结构以及制备方法和应用，分析杂质含量，并确定合理的杂质限度，以及临床用药安全检测具有重要意义。

技术实现思路

[0009]除非上下文另有明确指示，否则如本文所用的单数形式“一个”、“一种”和“所述”包括单数和复数指示物。通过端点表述的数值范围包括在对应范围内的所有数值和分数，以及所表述的端点。
[0010]本专利技术的目的在于提供一种倍他米松磷酸钠手性杂质及其制备方法和应用，该杂质为一种全新的倍他米松磷酸钠杂质，通过一种操作简单、制备成本低的方法制备得到的倍他米松磷酸钠手性杂质纯度高，为倍他米松磷酸钠的质量研究及质量控制和临床安全用药提供合理的技术参考。
[0011]为实现上述目的，本专利技术采用的技术方案如下：
[0012]一方面，本专利技术提供了一种倍他米松磷酸钠手性杂质，其特征在于：所述倍他米松磷酸钠手性杂质的结构如式Ⅰ所示：
[0013][0014]式I。
[0015]本专利技术还提供了一种倍他米松磷酸钠手性杂质的制备方法，包括以倍他米松磷酸钠为原料，经过溶剂溶解、pH调节、加入催化剂催化、加热和干燥后，即得所述的倍他米松磷酸钠手性杂质；所述倍他米松磷酸钠手性杂质的结构如式Ⅰ所示：
[0016][0017]式I。
[0018]优选地，所述的制备方法包括以下步骤：
[0019]S1、将倍他米松磷酸钠溶于水中后，加入pH调节剂调节pH；
[0020]S2、向调节pH之后的溶液中加入催化剂，加热、干燥，得到所述的倍他米松磷酸钠手性杂质。
[0021]优选地，步骤S1所述的pH调节剂为氢氧化钠、琥珀酸钠、柠檬酸钠、磷酸氢二钠中的一种或几种。
[0022]进一步优选地，步骤S1所述的pH调节剂为氢氧化钠、琥珀酸钠、柠檬酸钠、磷酸氢二钠中的一种。
[0023]优选地，步骤S1所述pH值为8.0
‑
10。
[0024]进一步优选地，步骤S1所述pH值为9.0。
[0025]优选地，步骤S2所述催化剂为高锰酸钾、重铬酸钾、双氧水中的一种或几种。
[0026]进一步优选地，步骤S2所述催化剂为高锰酸钾、重铬酸钾、双氧水中的一种。
[0027]优选地，步骤S2所述加热的温度为40℃
‑
80℃。
[0028]进一步优选地，步骤S2所述加热的温度为60℃。
[0029]优选地，步骤S2所述加热的时间为15h
‑
80h。
[0030]进一步优选地，步骤S2所述加热的时间为24h
‑
48h。
[0031]另一方面，本专利技术提供了一种上述制备方法制备得到的倍他米松磷酸钠手性杂质或上述的倍他米松磷酸钠手性杂质在作为倍他米松磷酸钠原料药质量研究中对照品的用途。
[0032]优选地，所述倍他米松磷酸钠手性杂质的检测方法为：
[0033]仪器：高效液相色谱仪；
[0034]色谱柱：以十六烷基键合硅胶为填料；
[0035]流动相：流动相A为醋酸盐缓冲溶液，流动相B为0.1％三氟乙酸的四氢呋喃；
[0036]流速：0.5
‑
1.5mL/min；柱温：20
‑
40℃；进样体积：15
‑
25μL；检测波长：224
‑
254nm；
[0037]洗脱：梯度洗脱，洗脱程序如下所示：
[0038][0039]优选地，所述检测方法中醋酸盐缓冲溶液的制备方法为：精密称取冰醋酸钠适量，用水溶解并配置成20mmol/L的溶液，用冰醋酸调pH值至4.5，过滤，超声脱气，即得。
[0040]优选地，所述检测方法中：流速为1.0ml/min；检测波长为241nm；柱温为30℃；进样量为20μL。
[0041]相对于现有技术，本专利技术具有以下有益效果：
[0042](1)本专利技术提供的新杂质可以为倍他米松磷酸钠的质量研究及质量控制和临床安全用药提供合理的技术参考，从而保证倍他米松磷酸钠的临床应用更加的安全、有效。
[0043](2)本专利技术提供的倍他米松磷酸钠手性杂质的制备方法操作简单，路线设计合理，反应条件温和，不需要耗费大量试剂，制备成本低。
[0044](3)本专利技术制备的杂质纯度高，质量好，可以作为倍他米松磷酸钠质量研究的对照品，为倍他米松磷酸钠进行杂质限度制定以及其他安全、有效性问题提供技术支持。
附图说明
[0045]图1为本专利技术实施例1得到的倍他米松磷酸钠手性杂质的LC
‑
MS图，其中，上方图为手性杂质的LC
‑
MS正离子图，下方图为手性杂质的LC
‑
MS负离子图；
[0046]图2为本专利技术实施例1得到的倍他米松磷酸钠手性杂质的1H
‑
NMR图；
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种倍他米松磷酸钠手性杂质，其特征在于：所述倍他米松磷酸钠手性杂质的结构如式Ⅰ所示：2.一种权利要求1所述倍他米松磷酸钠手性杂质的制备方法，其特征在于：以倍他米松磷酸钠为原料，经过溶剂溶解、pH调节、加入催化剂催化、加热和干燥后，即得所述的倍他米松磷酸钠手性杂质。3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：S1、将倍他米松磷酸钠溶于水中后，加入pH调节剂调节pH；S2、向调节pH之后的溶液中加入催化剂，加热、干燥，得到所述的倍他米松磷酸钠手性杂质。4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：步骤S1所述的pH调节剂为氢氧化钠、琥珀酸钠、柠檬酸钠、磷酸氢二钠中的一种或几种。5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：步骤S1所述pH值为8
‑
10。6.根据权利...

【专利技术属性】
技术研发人员：诸葛明，梁春御，庹皓，陈蓓，刘学敏，张巧云，陈伟娜，林凡，洪恒坚，韩上上，
申请(专利权)人：浙江和沐康医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：