药物组合物制造技术

本发明专利技术提供含有４－喹唑啉胺二甲苯磺酸盐的口服药物制剂以及使用所述口服药物制剂来治疗以ｅｒｂＢ家族ＰＴＫ活性异常为特征的疾病的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】药物组合物 专利
本专利技术涉及含有作为活性成分的4-喹唑啉胺类的药物组合物以 及所述组合物在治疗增殖性疾病(例如癌症)中的用途。具体地讲，所 述药物组合物含有至少一种4-喹唑啉胺活性成分，所述活性成分为 EGFR和/或erbB2蛋白酪氨酸激酶的抑制剂。
技术介绍
可以将药用活性化合物配制成多种给药途径的形式。通常合适 的途径取决于待治疗的疾病、药用活性物质的理化性质以及待治疗 的受治疗者。合适的药物制剂包括用于口服、直肠、鼻内、局部(包 括口腔内、舌下和经皮)、阴道或胃肠外(包括肌内、皮下、静脉内和 直接进入受侵袭组织)给药的药物制剂或适于通过吸入或吹入法给药 的形式。用于治疗癌症的药物组合物通常为可注射的胃肠外制剂， 用于药用活性化合物的静脉内输注。由于抗癌制剂的细胞毒性质和/ 或患者体虚的状况，所以使用静脉内制剂是必要的。现已可获得片 剂形式的抗癌固体剂型，例如Alkeran 、 Leukeran 、 Myleran 、 Purinethol 、 Tabloid⑧和最近的Xeloda ,但是这些是非标准的例外。片剂为生产商和患者提供了若干优势。片剂可以经济地制造， 便于运输、贮藏和调剂。患者可以利用制成精确剂量，易于给药和 携带方便的剂型。1999年1月8日申请的国际专利申请PCT/EP99/00048和1999 年7月15日公布的WO 99/35146公开了作为蛋白酪氨酸激酶 EGFR (表皮生长因子受体-简称erbB-l)和erbB-2双重抑制剂的4-喹唑啉胺化合物。2001年6月28日申请的国际专利申请PCT/US01/20706和2002年1月10日公布的WO 02/02552公开了具 体的4-p奎唑啉胺类的无水和一水二曱苯磺酸盐剂型。尤其有价值的是N-P-氯-4-苯基)-6-氨基}甲基)-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺二曱苯磺酸盐一水合 物。该化合物又称GW572016,现正在研发中，用于治疗各种癌症， 包括乳腺癌、肺癌、膀胱癌、头颈部癌和胃癌。在生理相关pH范围 内，GW572016的流动特性差，难溶于水性介质。通常对于含有水中 溶解性差和载药量高的药物的药物组合物，难以维持常规药物制备 工艺所需要的高溶出性质和良好的流动特性。此外，由于活性成分 可溶性差，为了达到可接受的生物利用度，需要较高的药物溶出度。 本专利技术的专利技术人现已鉴定出一种含有作为活性成分的4-喹唑啉胺的 新的口服药物制剂，该活性成分作为EGFR和/或erbB2蛋白酪氨酸 激酶抑制剂是有效的。通过流化床制粒所生产的这种药物制剂，在 工艺过程中，在保持良好流动特性的同时，药物的溶出度也较高。
技术实现思路
本专利技术的笫一个方面，提供口服药物组合物，包含 (i)活性成分，选自下式(I)的化合物或其盐或溶剂合物其中R,为Cl或Br; X为CH、 N或CF; Het为噻唑或呋喃；和 (ii)粘合剂。本专利技术的第二个方面，提供口服药物组合物，包含 (i)活性成分，选自下式(I)的化合物或其盐或溶剂合物其中R!为Cl或Br; X为CH、 N或CF; Het为塞唑或p夫喃;(ii) 至少一种粘合剂；和(iii) 至少一种崩解剂。本专利技术的第三个方面，提供口服药物组合物，包含 (i)活性成分，选自下式(I)的化合物或其盐或溶剂合物其中R,为Cl或Br; X为CH、 N或CF; Het为噻唑或呋喃;(ii) 至少一种粘合剂；(iii) 至少一种崩解剂；和(iv) 至少一种润滑剂。本专利技术的第四个方面，提供口服药物组合物，包含 (i)活性成分，选自下式(I)的化合物或其盐或溶剂合物<formula>formula see original document page 7</formula>(I)其中R,为Cl或Br; X为CH、 N或CF; Het为噻唑或呋喃; (ii)至少一种粘合剂；(iii) 至少一种崩解剂；(iv) 至少一种润滑剂；和(v) 至少一种稀释剂。本专利技术的第五个方面，提供治疗哺乳动物的疾病的方法，所述 疾病的特征是至少一种erbB家族PTK的活性异常，该方法包括给予 所述哺乳动物口服药物组合物，所述口服药物组合物包含(i)活性成分，选自下式(I)的化合物或其盐或溶剂合物(l)其中R,为Cl或Br; X为CH、 N或CF; Het为噻唑或呋喃；和 (ii)粘合剂。本专利技术的笫六个方面，提供治疗哺乳动物的疾病的方法，所述 疾病的特征是至少一种erbB家族PTK的活性异常，该方法包括给予所述哺乳动物口服药物组合物，所述口服药物组合物包含 (i)活性成分，选自下式(I)的化合物或其盐或溶剂合物其中R,为Cl或Br; X为CH、 N或CF; Het为噻唑或呋喃；(ii) 至少一种粘合剂；和<formula>formula see original document page 8</formula>(iii) 至少一种崩解剂。本专利技术的第七个方面，提供用于治疗的口服药物組合物，包含: (i)活性成分，选自下式(I)的化合物或其盐或溶剂合物<formula>formula see original document page 9</formula>其中R,为Cl或Br; X为CH、 N或CF; Het为噻唑或呋喃；和 (ii)粘合剂。本专利技术的第八个方面，提供用于治疗的口服药物组合物，包含: (i)活性成分，选自下式(I)的化合物或其盐或溶剂合物<formula>formula see original document page 9</formula>其中R,为Cl或Br; X为CH、 N或CF; Het为噻唑或呋喃；(ii) 至少一种粘合剂；和(iii) 至少一种崩解剂。本专利技术的第九个方面，提供用于治疗的口服药物组合物，包含: (i)活性成分，选自下式(I)的化合物或其盐或溶剂合物<formula>formula see original document page 9</formula>其中R,为Cl或Br; X为CH、 N或CF; Het为噻唑或呋喃;(ii) 至少一种粘合剂；(iii) 至少一种崩解剂；和(iv) 至少一种润滑剂。本专利技术的第十个方面，提供用于治疗的口服药物组合物，包含: (i)活性成分，选自下式(I)的化合物或其盐或溶剂合物(I)其中R,为Cl或Br; X为CH、 N或CF; Het为瘗唑或呋喃;(ii) 至少一种粘合剂；(iii) 至少一种崩解剂；(iv) 至少一种润滑剂；和(v) 至少一种稀释剂。本文所用术语"有效量(的)"是指由研究人员或临床医师等所确 定的药物或药剂在组织、系统、动物或人体内引发生物或药物反应 的量。此外，术语"治疗有效量(的)"是指与相应的未接受如此剂量 的受治疗者相比，导致疾病、病症的治疗、治愈、预防或改善或副 作用得到改善、或者疾病或病症进展速度减緩的任何量。该术语的 范围还包括有效提高正常生理功能的量。本文所用术语"任选"是指该词之后的所述事件可能发生，也可能不发生，包括发生和不发生这两种情况。本文所用术语"溶剂合物"是指由溶质(本专利技术中为式(I)、式(II)、 式(III)、本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种口服药物组合物，包含：　　　　（ｉ）活性成分，选自下式（Ⅰ）的化合物或其盐或溶剂合物：　　　　＊＊＊　　（Ⅰ）　　　　其中Ｒ↓［１］为Ｃｌ或Ｂｒ；Ｘ为ＣＨ、Ｎ或ＣＦ；Ｈｅｔ为噻唑或呋喃；和　　　　（ｉｉ）粘合剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：BH卡特，DA坎贝尔，
申请(专利权)人：史密丝克莱恩比彻姆科克有限公司，
类型：发明
国别省市：IE[爱尔兰]