本发明专利技术涉及通过给药哺乳动物４－喹唑啉胺（喹唑啉胺ｓ）及包含其的药物组合物来治疗癌症的方法。具体而言，该方法涉及通过给药Ｎ－｛３－氯－４－［（３－氟苯甲基）氧］苯基｝－６－［５－（｛［２－（甲烷磺酰基）乙基］氨基｝甲基）－２－呋喃基］－４－喹唑啉胺和其盐及溶剂化物来治疗由酪氨酸激酶ＥＧＦＲ和／或ｅｒｂＢ２介导的癌症的方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
本专利技术涉及通过给药哺乳动物4-喹唑啉胺(喹唑啉胺s)及包含其的药物组合物来治疗癌症的方法。具体而言，该方法涉及通过给药N-{3-氯-4-苯基}-6-氨基}甲基)-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺和其盐及溶剂化物来治疗由酪氨酸激酶EGFR和/或erbB2介导的癌症的方法。在肿瘤领域，癌症治疗的有效化学疗法为持续治疗(continuinggoal)。通常，癌症由控制细胞分裂、分化和凋亡细胞死亡的正常过程反常引起。细胞凋亡(编程性细胞死亡)在胚胎发育和多种疾病例如退化性神经元疾病(degenerative neuronal diseases)、心血管疾病和癌症的发病中起重要作用。最通常研究的一个通路，其涉及细胞凋亡的激酶调节，为细胞表面的生长因子受体向核的细胞信号传递(Crews和Erikson，Cell，74215-17，1993)。一个特别值得注意的通路为来自erbB家族生长因子受体的细胞信号传递。erbB家族中存在明显的相互作用，其调节这些受体介导的细胞作用。结合EGFR的六个重要的配体包括EGF、转化生长因子、双向调节因子、肝素结合EGF、β细胞调节素(betacellulin)和epiregulin(Alroy&Yarden，FEBS Letters，41083-86，1997；Burden&Yarden，Neuron，18847-855，1997；Klapper等人，ProcNatiAcadSci，4994-5000，1999)。Heregulins，另一类型的配体，直接结合HER3和/或HER4(Holmes等人，Science，2561205，1992；Klapper等人，1997，Oncogene，142099-2109；Peles等人，Cell，69205，1992)。特定配体的结合包括erbB家族成员内的同源二聚化(homodimerization)或异二聚化(heterodimerization)(Carraway&Cantley，Cell，785-8，1994；Lemmon&Schlessinger，TrendsBiochemSci，19459-463，1994)。与其它的ErbB受体成员相比，还没有证实可溶性配体能结合HER2，其似乎是在异二聚化后转激活的(transactivated)。erbB-2受体与EGFR、HER3或HER4受体的异二聚化指同源二聚化(Klapper等人，1999；Klapper等人，1997)。受体二聚化导致ATP结合至受体的催化位点、受体的酪氨酸激酶的激活、C-末端酪氨酸残基的自磷酸化。然后，磷酸化的酪氨酸残基起蛋白质例如Grb2、Shc和磷脂酶C的停泊位点的作用，依次激活下游的信号通路，包括Ras/MEK/Erk和P13K/Akt通路，其调节转录因子和参与生物反应的其它蛋白，所述生物反应例如增殖、细胞运动性、血管生成、细胞存活和分化(Alroy&Yarden，1997；Burgering&Coffer，Nature，376599-602，1995；Chan等人，AnnRevBiochem，68965-1014，1999；Lewis等人，AdvCanRes，7449-139，1998；Liu等人，Genes and Dev，13786-791，1999；Muthuswamy等人，Mol&CellBio，19，106845-6857，1999；Riese&Stern，Bioessays，2041-48，1998)。已研究包括单克隆抗体(Mab)、免疫交联物、抗-EGF疫苗和酪氨酸激酶抑制剂的某些策略来靶向erbB家族受体，和阻断它们在癌症细胞中的激活(回顾(Sridhar等人，Lancet，4，7397-406，2003))。因为包含异二聚体的erbB2最稳定，因此，用于发送信号、同时阻断erbB2和EGFR的优选启动事件为最感兴趣的治疗策略。已经合成了在癌症的临床前治疗中有功效的一系列6-呋喃喹唑啉双重erbB-2/EGFR TK抑制剂(Cockerill等人，BiorgMedChemLett，111401-1405，2001；Rusnak等人，CanRes，617196-7203，2001a；Rusnak等人，MolCanTher，185-94，2001b)。GW572016为6-呋喃喹唑啉，口服活性，可逆的EGFR和erbB2蛋白酶的双重激酶抑制剂(Rusnak等人，2001b)。在人类异种移植物的研究中，GW572016已显示有剂量依赖性抑制作用，并选择性抑制肿瘤细胞过表达EGFR或erbB2(Rusnak等人，2001 b；Xia等人，Oncogene，216255-6263，2002)。目前，本专利技术人已经发现了新的治疗方法，包括给药N-{3-氯-4-苯基}-6-氨甲基)-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺(GW572016)及其盐和/或溶剂化物。专利技术概述在本专利技术的一个方面，提供一种治疗哺乳动物中EGFR和/或erbB2过表达癌症的方法，包括给药所述哺乳动物治疗有效量的式(I”)化合物 在本专利技术的第二个方面，提供一种治疗哺乳动物中EGFR过表达癌症的方法，包括给药所述哺乳动物治疗有效量的的式(I”)化合物 在本专利技术的第三个方面，提供一种治疗哺乳动物中erbB2过表达癌症的方法，包括给药所述哺乳动物治疗有效量的式(I”)化合物 在本专利技术的第四个方面，提供治疗哺乳动物中EGFR和erbB2过表达癌症的方法，包括给药所述哺乳动物治疗有效量的式(I”)化合物 在本专利技术的第五个方面，提供治疗哺乳动物中肾癌的方法，包括给药所述哺乳动物治疗有效量的的式(I)化合物或其溶剂化物 在本专利技术的第六个方面，提供一种治疗哺乳动物中膀胱癌的方法，包括给药所述哺乳动物治疗有效量的式(I)化合物或其溶剂化物 专利技术详述如本文使用的术语″赘生物″指细胞或组织的异常增长，可理解为包括良性的，即，非癌性生长，和恶性的，即癌性生长。术语″赘生物的″指赘生物或与其有关。如本文使用的术语″有效量″指能引出例如由研究者或临床医师可看到的组织、全身性、动物或人体的生物或医学反应的药物或药用药剂的用量。而且，术语″治疗有效量″指与没有接受这种剂量的相应患者相比，该剂量产生提高的治疗、治愈、预防或改善疾病、病症或副作用，或疾病或病症的发展率降低。该术语也包括在其范围内，能有效地增强正常生理功能的用量。如本领域已知的，肿瘤经常转移，因为肿瘤生长的第一(原发性)位点会蔓延至一个或多个解剖学分散的位点。如本文所和使用的患者中的术语″肿瘤″不仅包括原发性肿瘤，还包括转移性肿瘤生长。″EGFR″也称为″erbB-1″和″erbB-2″，为erbB家族的蛋白(质)酪氨酸激酶跨膜生长因子受体。蛋白酪氨酸激酶催化参与调节细胞生长和分化的各种蛋白质中特定酪氨酸残基的磷酸化(A.F.Wilks，Progressin Growth Factor Research，1990，2，97-111；S.A.Courtneidge，Dev.Supp.1，1993，57-64；J.A.C本文档来自技高网...
【技术保护点】
治疗哺乳动物中ＥＧＦＲ和／或ｅｒｂＢ２过表达癌症的方法，包括：给药所述哺乳动物治疗有效量的式（Ⅰ”）化合物 ＊＊＊ （Ⅰ”） .［Ｈ２Ｏ］。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：MS伯格，I埃尔哈里里，TM吉尔默，AN潘迪特，D鲁斯纳克，NL斯佩克托尔，
申请(专利权)人：史密丝克莱恩比彻姆科克有限公司，
类型：发明
国别省市：IE[爱尔兰]
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