新的缓慢释放前药制造技术

本发明专利技术涉及包含结合部分和药物分子的组合物，其中所述结合部分可逆地结合至所述药物分子以形成前药复合物，该前药复合物在施用后在体内缓慢释放该药物分子。本发明专利技术还涉及形成这种组合物的方法和使用这种组合物的治疗方法。还描述了结合部分、编码所述结合部分的核酸以及使用宿主细胞制备这些核酸的方法。酸以及使用宿主细胞制备这些核酸的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】新的缓慢释放前药
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求于2020年12月16日提交的US 63/126356、于2020年12月22日提交的EP20216705和于2021年4月30日提交的US 63/182,394的优先权益。这些专利申请的公开内容以引用方式整体并入本文用于所有目的。
[0003]序列表
[0004]本申请含有以ASCII格式电子提交的序列表，其全部内容通过引用并入本文。于2021年12月16日创建的所述ASCII副本被命名为13081_0027
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00304_SL.txt并且大小为54,310字节。


[0005]本专利技术涉及包含结合部分和药物分子的组合物，其中所述结合部分可逆地结合所述药物分子以形成前药复合物，该前药复合物在施用后在体内缓慢释放该药物分子。本专利技术还涉及形成这种组合物的方法和使用这种组合物的治疗方法。还描述了结合部分、编码所述结合部分的核酸以及使用宿主细胞制备这些核酸的方法。

技术介绍

[0006]显然，可行的药物候选物需要满足某些功效标准，但药物候选物具有可接受的安全概况也是重要的。许多药物分子具有一些不良的脱靶(off
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target)和/或靶上(on
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target)副作用，并且一些药物分子也可能由于对药物分子的预期靶标的夸大的和不良的药理学作用而导致不利的靶上作用。对于某些药物种类，不良作用不能避免，因此它们必须被减轻。对此有几种选择。例如，非类固醇类抗炎药(NSAID)可损害胃的内层，因此它们通常与保护胃的药剂(诸如质子泵抑制剂奥美拉唑(omeprazole))共施用。对于其他药物分子，不良作用或其风险可使用特定剂量方案来减轻，使得药物以多剂量或在较长时间内连续地施用于患者。这种情况的示例可以包括每天多次服用药物，或静脉内(IV)输注药物。
[0007]尽管分次剂量和IV药物输注是公认的和可接受的给药方式，但它们并非没有缺点。对患者而言繁重的剂量方案，诸如在相对短的时间段内需要多次用药的那些剂量方案，与差的患者依从性以及因此更差的治疗结果相关。尽管IV输注方法不太可能遭受差的患者依从性，但患者必须在医疗护理下。这对于患者是破坏性的，并且导致对医疗保健系统增加的负担。因此，本领域需要减轻不良药物作用的改进方式。
[0008]与使用各种药物相关的特别成问题的不良作用是细胞因子释放综合征(CRS)和高细胞因子血症，也称为“细胞因子风暴”。例如，CRS或高细胞因子血症可在用某些免疫疗法(诸如单克隆抗体和CAR
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T细胞)治疗后发生。高细胞因子血症通常在第一剂药物后迅速发生，其特征在于体内细胞因子的不受控制的过量释放。虽然细胞因子释放是正常免疫功能的关键部分，但是过多的细胞因子过快地释放到血液中会导致诸如高热、发炎、严重疲劳、恶心以及有时甚至是多器官衰竭和死亡的症状。在参与者发展出严重的高细胞因子血症后，不得不放弃意欲用于治疗B细胞慢性淋巴细胞白血病和类风湿关节炎的药物西拉利珠
单抗(Theralizumab)的临床试验。症状的发作在给药一小时内发生，并且试验中的所有参与者都需要紧急的医院护理。CRS还由受免疫疗法影响的免疫细胞向血液中大量、快速释放细胞因子引起。CRS的症状包括发烧、恶心、头痛、皮疹、快速心跳、低血压和呼吸困难。有时，CRS可能是严重的或威及生命的。
[0009]已知与CRS相关的一类药物是T细胞接合剂(TCE)。TCE也与全身性内皮活化和大量淋巴细胞再分布以及神经毒性相关，特别是在首次剂量施用后(Velasquez,Blood,2018,131(1),30
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38)。这些毒性经常影响临床试验设计和剂量递增策略，并且已经证明尤其是在具有高疾病负荷的患者中，由于严重程度而具有剂量限制。也可能需要预先用药和/或主动干预，最终导致复杂的临床试验设计。
[0010]已经设计了几种策略用于与施用药物(如T细胞接合剂)相关的CRS的临床管理。这些策略包括逐步给药(逐步剂量递增)、用类固醇(尤其是地塞米松(dexamethasone))预治疗或用托珠单抗(tocilizumab)(抗IL6受体抗体)治疗(参见例如Aldoss等人Current Oncology Reports，2019，21:4)。用类固醇的预治疗延迟了治疗的开始，这对于侵袭性疾病状态是不推荐的，并且在具有高体重指数(BMI)和/或血压的患者中使用类固醇可能是禁忌的。FDA在2017年批准用托珠单抗治疗以避免CRS。然而，这种药物的免疫抑制作用可使患者易受其他感染性疾病的伤害。
[0011]总之，仍然需要新的或改进的方法来避免、减少或减轻用于治疗疾病(包括癌症)的药物分子的不良作用或其风险。

技术实现思路

[0012]本申请寻求提供一种避免或减轻施用药物分子后的不良作用或其风险的新方法。本专利技术提供一种在施用药物产品后将活性药物分子缓慢释放到体内的方法。该方法使用所谓的“缓慢释放”组合物(在本文中也称为前药复合物)，其在延长的时间段内将活性药物分子释放到体内，从而避免施用后不久体内活性药物分子浓度的峰值。该方法的有益应用的示例是使用包含TCE的缓慢释放组合物降低施用TCE后的CRS风险。
[0013]通常采用前药策略来减轻与特定药物如何被吸收、分布、代谢和排泄相关的问题。许多通常可获得的前药含有体内水解的小部分(诸如酯和酰胺基团)，或在施用后将被磷酸化或去磷酸化的基团。
[0014]在本申请中，我们描述了使用结合部分的新的前药方法，该结合部分可逆地结合至药物分子并且当结合时抑制药物分子的生物活性。药物分子的这种生物活性可以是例如药物分子与生物靶标的结合。本专利技术的前药复合物包含可逆地结合至药物分子的这种结合部分。结合部分与药物分子的结合性质允许药物分子随着时间变化而释放。随着时间变化的药物分子的这种释放可以例如在将本专利技术的前药复合物施用于受试者(包括人)后发生。本专利技术的结合部分对药物分子具有高亲和力和/或从药物分子的低解离速率。本专利技术的结合部分包括具有不同结构的分子，诸如免疫球蛋白分子或非免疫球蛋白分子。结合部分包括抗体、替代性支架(诸如工程化支架)和多肽。这种工程化支架的示例是经设计的锚蛋白重复结构域。
[0015]总之，本专利技术提供了包含结合部分和药物分子的缓慢释放组合物、制备这种组合物的方法和使用这种组合物的治疗方法。本专利技术还提供了新的结合部分、编码所述结合部
分的核酸以及使用宿主细胞制备这些核酸的方法。
[0016]基于本文提供的公开内容，本领域技术人员将认识到或仅能够使用常规实验来确定本文所述的本专利技术的具体实施方案的许多等同物。此类等同物旨在由以下实施方案(E)涵盖。
[0017]1.在第一实施方案中，本专利技术涉及一种组合物，该组合物包含(i)结合部分和(ii)药物分子；其中所述结合部分可逆地结合至所述药物分子；并且其中所述结合部分当结合时抑制所述药物分子的生物活性。
[0018]2.在第本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种组合物，所述组合物包含(i)结合部分和(ii)药物分子；其中所述结合部分可逆地结合至所述药物分子；并且其中所述结合部分当结合时抑制所述药物分子的生物活性。2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述结合部分包含抗体、替代性支架或多肽。3.根据任一前述权利要求所述的组合物，其中所述药物分子的所述生物活性是所述药物分子与生物靶标的结合。4.根据任一前述权利要求所述的组合物，其中所述结合部分对所述药物分子的结合亲和力允许在将所述组合物施用于哺乳动物后随着时间变化释放所述药物分子。5.根据任一前述权利要求所述的组合物，其中所述结合部分以小于10nM的解离常数(K
D
)结合所述药物分子。6.根据任一前述权利要求所述的组合物，其中所述结合部分与所述药物分子的解离速率(k
off
)介于约1
×
10
‑8s
‑1与约1
×
10
‑4s
‑1之间。7.根据任一前述权利要求所述的组合物，其中所述结合部分当与所述药物分子复合时具有阻断半衰期(T
1/2
)，其中所述阻断半衰期根据下式计算：8.根据权...

【专利技术属性】
技术研发人员：A，
申请(专利权)人：分子合作伙伴股份公司，
类型：发明
国别省市：