包含靶向IL-13和OX40L的免疫球蛋白单可变结构域的多肽制造技术

本公开文本提供了一种用于治疗患有炎性疾病的受试者的新型药物。具体地，本公开文本提供了包含至少三个免疫球蛋白单可变结构域(ISVD)的多肽，其特征在于至少一个ISV与OX40L结合并且至少两个ISVD与IL

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含靶向IL
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13和OX40L的免疫球蛋白单可变结构域的多肽
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[0001]本公开文本涉及靶向白细胞介素
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13(IL
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13)和OX40L的多肽。本公开文本还涉及编码所述多肽的核酸分子和包含所述核酸的载体，以及包含所述多肽、核酸或载体的组合物。本公开文本还涉及用于治疗患有自身免疫性和/或炎性疾病和/或纤维化疾病的受试者的方法中的这些产物。此外，本公开文本涉及一种产生这些产物的方法。
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技术介绍

[0002]虽然对于宿主防御是必需的，但不受限制的免疫应答可能导致一系列自身免疫性和/或炎性疾病，例如像哮喘和特应性皮炎。由免疫系统的先天性和适应性臂介导的一连串免疫应答(例如抗原识别、抗原处理、抗原呈递、细胞因子产生、抗体产生、靶细胞杀伤)驱动一系列免疫疾病的启动和传播。自身免疫性和炎性疾病通常是慢性的，并且甚至可能危及生命。变应性和特应性疾病(如哮喘和特应性皮炎)主要由2型免疫应答驱动，并且特征在于显著的2型免疫特征，如高IgE产生和嗜酸性粒细胞增多症。
[0003]目前，患有中度至重度哮喘的患者对目前可用的护理标准反应不足。
[0004]特别是在具有低嗜酸性粒细胞表型的哮喘患者中，目前的标准疗法包括使用生物制剂的治疗，所述生物制剂如抗IL4Rα单克隆抗体度匹鲁单抗(Dupilumab)(以Sanofi Biotechnology的注册商标名称销售)、单克隆抗IL5抗体美泊利单抗(以GSK Group的注册商标名称销售)或瑞利珠单抗(以Teva Pharmaceutical Industries Ltd的注册商标名称销售)、或抗IgE单克隆抗体奥马珠单抗(以Novartis AG的注册商标名称销售)。
[0005]虽然用如上文所述的常规单克隆抗体治疗患者已经在阻断2型途径和显著减轻哮喘症状和/或治疗哮喘方面显示出有效性，但仍有一部分患者未完全和最佳地对这些治疗产生反应。
[0006]对于特应性皮炎，许多拮抗性抗体显示出早期临床功效。
[0007]KY1005(由Kymab开发)是一种完全人单克隆抗体，所述完全人单克隆抗体与OX40L结合并阻止其激活OX40，从而可以解决患有炎性和/或自身免疫性疾病的患者中的潜在免疫系统失衡。
[0008]ISB 830(先前为GBR 830，由Glenmark Pharmaceuticals开发)是一种针对OX40的人源化单克隆抗体。OX40抑制可以在T细胞介导的疾病(包括特应性皮炎)中具有治疗作用。
[0009]KHK 4083是一种用于治疗特应性皮炎和溃疡性结肠炎的免疫调节性抗OX40单克隆抗体(由Kyowa Kirin开发)。若干国家正在进行皮下和静脉内配制品的早期临床开发。
[0010]曲罗芦单抗(Tralokinumab)是一种由Leo Pharma开发用于治疗特应性皮炎(AD)和斑秃的IL
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13中和人IgG4单克隆抗体。曲罗芦单抗与IL
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13螺旋A和D结合，从而阻止IL
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13与IL
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13Rα1和IL
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13Rα2相互作用。曲罗芦单抗正在欧洲和美国接受针对用于治疗特应性皮炎的监管审查。多个国家正在进行用于特应性皮炎的临床开发且在美国正在进行用于斑秃
的临床开发。
[0011]虽然一些上述针对OX40、OX40L或IL
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13的拮抗性抗体在特应性皮炎中显示出早期临床功效，但用于治疗这种2型炎性疾病的改善药剂仍有未满足的医疗需求。
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技术实现思路

[0012]本专利技术人开发了用于治疗自身免疫性疾病和/或炎性疾病例如特别是哮喘和特应性皮炎和/或纤维化疾病的新型且改善的药剂。这些药剂靶向包括IL
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13和OX40L的两种或多种疾病因子，所述因子介导与自身免疫性或炎性或纤维化疾病相关的生物学机制。
[0013]白细胞介素
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13(IL
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13)是由2型T辅助(Th2)细胞、CD4细胞、自然杀伤T细胞、肥大细胞、嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞和nuocyte分泌的细胞因子。IL
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13是IgE合成、杯状细胞增生、粘液分泌过多、气道高反应性和纤维化的中央调节剂。它是变应性炎症和包括哮喘的不同疾病的关键介导物。IL
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13的信号传导是通过与IL
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4共用的多亚基受体介导的。该受体是由IL
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4受体α(IL
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4Rα)和IL
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13受体α1(IL
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13Rα1)组成的异二聚体受体复合物。IL
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13对IL
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13Rα1的高亲和力导致它们形成键，这进一步增加了与IL
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4Rα形成异二聚体以及产生2型IL
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4受体的可能性。来自人和小鼠研究的数据显示IL
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13在包括哮喘和特应性皮炎的2型免疫疾病中的重要作用。
[0014]OX40L(也称为CD252或TNFSF4)是TNF超家族的成员，并且是OX40受体(也称为CD134或TNFRSF4)的可诱导共刺激配体。它主要在包括树突细胞、巨噬细胞和B细胞的激活的抗原呈递细胞(APC)上表达。另一方面，OX40主要在激活的T细胞和自然杀伤T细胞上表达。OX40L主要表达为膜结合分子，但也可以以裂解的可溶形式检测到。OX40L/OX40已被认为是许多疾病中的免疫共刺激调节剂，其特征在于策划免疫应答的激活的T细胞。其触发通过OX40的信号传导，从而导致一系列活动，包括炎性细胞因子的产生和释放、效应T细胞(例如TH1、TH2、TH17)和细胞毒性T细胞的扩增和积累。来自人和小鼠研究的数据表明OX40/OX40L轴在包括哮喘和特应性皮炎的多种2型免疫疾病中具有重要作用。已经显示OX40L或OX40的阻断可减轻哮喘小鼠模型中的疾病，并且患有特应性皮炎的患者的皮肤样品可能显示出含有升高的OX40表达T细胞。
[0015]不希望受任何特定理论的束缚，上述生物学机制在2型炎性应答的启动和传播中起着核心作用，并且是引起疾病如特应性皮炎和哮喘的一系列免疫病理学途径的基础。
[0016]到目前为止，还没有针对IL
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13和OX40L二者的积极临床开发计划。
[0017]专利技术人现在惊人地发现，OX40L和IL
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13与单一药剂的双重靶向具有在亚群中的低2型和高2型哮喘以及特应性皮炎中赋予充分功效的潜力，在所述亚群中针对相同适应症的单一单特异性药剂疗法可能不足够有效。
[0018]描述了靶向多种疾病因子可以例如通过两种单独的生物制剂(例如与不同治疗靶标结合的抗体)的共施用或组合使用来实现。然而，从实践和商业角度两者来看，共施用或组合使用单独的生物制剂可能具有挑战性。例如，两次注射单独的产品使治疗方案对于患者更本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种多肽、包含所述多肽的组合物、或包含含有编码所述多肽的核苷酸序列的核酸的组合物，其中所述多肽包含至少三个免疫球蛋白单可变结构域(ISVD)或由其组成，其中每个所述ISVD包含任选地经由一个或多个肽接头连接的三个互补决定区(分别为CDR1至CDR3)；并且其中：a)第一ISVD与OX40L结合并且包含i.具有SEQ ID NO:6的氨基酸序列或与SEQ ID NO:6具有2或1个氨基酸差异的CDR1；ii.具有SEQ ID NO:10的氨基酸序列或与SEQ ID NO:10具有2或1个氨基酸差异的CDR2；和iii.具有SEQ ID NO:14的氨基酸序列或与SEQ ID NO:14具有2或1个氨基酸差异的CDR3；b)第二ISVD与IL
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13结合并且包含iv.具有SEQ ID NO:7的氨基酸序列或与SEQ ID NO:7具有2或1个氨基酸差异的CDR1；v.具有SEQ ID NO:11的氨基酸序列或与SEQ ID NO:11具有2或1个氨基酸差异的CDR2；和vi.具有SEQ ID NO:15的氨基酸序列或与SEQ ID NO:15具有2或1个氨基酸差异的CDR3；和c)第三ISVD与IL
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13结合并且包含vii.具有SEQ ID NO:9的氨基酸序列或与SEQ ID NO:9具有2或1个氨基酸差异的CDR1；viii.具有SEQ ID NO:13的氨基酸序列或与SEQ ID NO:13具有2或1个氨基酸差异的CDR2；和ix.具有SEQ ID NO:17的氨基酸序列或与SEQ ID NO:17具有2或1个氨基酸差异的CDR3。2.根据权利要求1所述的组合物，所述组合物是药物组合物，所述药物组合物还包含至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂和/或佐剂，并且任选地包含一种或多种其他药学活性多肽和/或化合物。3.根据权利要求1或2所述的多肽或组合物，其中：a)所述第一ISVD包含具有SEQ ID NO:6的氨基酸序列的CDR1、具有SEQ ID NO:10的氨基酸序列的CDR2和具有SEQ ID NO:14的氨基酸序列的CDR3；b)所述第二ISVD包含具有SEQ ID NO:7的氨基酸序列的CDR1、具有SEQ ID NO:11的氨基酸序列的CDR2和具有SEQ ID NO:15的氨基酸序列的CDR3；并且c)所述第三ISVD包含具有SEQ ID NO:9的氨基酸序列的CDR1、具有SEQ ID NO:13的氨基酸序列的CDR2和具有SEQ ID NO:17的氨基酸序列的CDR3。4.根据权利要求1至3中任一项所述的多肽或组合物，其中：a)所述第一ISVD的氨基酸序列具有与SEQ ID NO:2大于90％的序列同一性；b)所述第二ISVD的氨基酸序列具有与SEQ ID NO:3大于90％的序列同一性；并且c)所述第三ISVD的氨基酸序列具有与SEQ ID NO:5大于90％同一性的序列同一性。5.根据权利要求1至4中任一项所述的多肽或组合物，其中：a)所述第一ISVD具有SEQ ID NO:2的氨基酸序列；b)所述第二ISVD具有SEQ ID NO:3的氨基酸序列；并且
c)所述第三ISVD具有SEQ ID NO:5的氨基酸序列。6.根据权利要求1至5中任一项所述的多肽或组合物，其中所述多肽还包含任选地经由一个或多个肽接头连接的一个或多个其他基团、残基、部分或结...

【专利技术属性】
技术研发人员：H，
申请(专利权)人：赛诺菲，
类型：发明
国别省市：