用于诱导耐受性的方法和组合物技术

本文提供了用于在患者中诱导对器官(例如，肝)移植的耐受性的方法。还公开了用于与这些方法一起使用的组合物，和试剂盒。和试剂盒。和试剂盒。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于诱导耐受性的方法和组合物
[0001]1.相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2021年1月25日提交的美国序列号63/141,023的权益，其公开内容通过引用整体并入本文。
[0003]2.电子提交的序列表的引用
[0004]本申请含有以ASCII格式电子提交并且据此通过引用整体并入的序列表。所述ASCII副本创建于2022年1月20日，命名为105848PC_SeqListing.txt，并且大小为5,000字节。


[0005]本文提供了用于在患者中诱导对器官(例如，肝)移植的耐受性的方法。还公开了用于与这些方法一起使用的组合物，和试剂盒。

技术介绍

[0006]实体器官移植(包括肝移植)的长期结局仍然不能令人满意。供者移植物的慢性排斥以及与长期使用免疫阻抑剂相关的健康问题仍然是该规程的严重并发症。然而，这些并发症可以通过诱导受者的免疫系统对供者移植物的耐受性来克服。耐受性避免移植后的破坏性免疫应答，而不需要全身性免疫阻抑。
[0007]当代肝移植后标准护理移植方案最常基于钙调磷酸酶抑制剂他克莫司与阻断肌苷一磷酸脱氢酶的抗增殖剂麦考酚酸(麦考酚酯)的组合。也可使用mTOR抑制剂，诸如西罗莫司(雷帕霉素)或依维莫司。除了钙调磷酸酶抑制剂和抗增殖剂外，通常在围移植期开始使用皮质类固醇，并在移植后在三联疗法标准护理方案中继续使用。最近的数据(Kwong等人(2020),Am J Transplant.20Suppl s1:193
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299.doi:10.1111/ajt.15674.PMID:31898413)显示，62.3％的肝受者正在采用他克莫司、麦考酚酯和类固醇的组合，18.6％正在采用他克莫司和麦考酚酯，并且5.6％正在采用他克莫司和类固醇，其中12.8％正在采用其他方案。与肾移植相反，在大多数肝移植中没有使用诱导剂(69.4％)，其中22.0％使用白细胞介素
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2(IL
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2)受体拮抗剂，并且8.9％使用T细胞耗竭剂。
[0008]尽管肝移植的初始结局良好，但在当前免疫阻抑下长期同种异体移植物的存活率并不理想；欧洲和美国已故供者移植群体在移植后十年的存活率分别为55.0％(Adam等人(2018),Transpl.Int.,31,1293
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1317,doi:10.1111/tri.13358)和57.4％(Kwong等人(2020),Am J Transplant.20Suppl s1:193
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299.doi:10.1111/ajt.15674.PMID:31898413)。长期免疫阻抑的副作用(特别是肾损害、心血管、神经和感染合并症加上慢性排斥)都对长期肝移植结局产生负面影响。
[0009]因此，对减少或消除免疫阻抑合并症并因此提高患者和同种异体移植物存活率的耐受方法存在尚未满足的需求。在多中心研究中，临床自发性手术肝同种异体移植物耐受性(定义为中止所有免疫阻抑一年，同时保持稳定的同种异体移植物状态)在成人和儿童肝移植受者中分别为13
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40％(Ben
í
tez等人(2013),Hepatology 2013,58,1824
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1835,doi:
10.1002/hep.26426)和38
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60％(Feng S等人(2012),JAMA 307,283
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293,doi:10.1001/jama.2011.2014)；Bohne等人(2012),J.Clin.Invest.122,368
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382,doi:10.1172/JCI59411)。然而，这些看似令人鼓舞的数字是来自经过高度选择的在移植后数年内血液化学指标稳定并且肝活检干净的受者组(Feng等人(2017),Hepatology 65,647
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660,doi:10.1002/hep.28681；Ben
í
tez等人(2013),Hepatology 2013,58,1824
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1835,doi:10.1002/hep.26426)。值得注意的是，在肝移植后有意尝试撤去免疫阻抑的时间越长，成功撤去的可能性就越高。移植后早期撤去标准免疫阻抑的成功率有限、累积免疫阻抑暴露和相关副作用高、全肝移植患者中相对较小部分(约15％)可以戒除免疫阻抑，以及即使在耐受患者中也存在持续的宿主同种免疫应答的证据(Feng等人(2017),Hepatology 65,647
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660,doi:10.1002/hep.28681；Ohe等人(2014),Transplantation 98,1105
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1111,doi:10.1097/TP.0000000000000185；Shaked等人(2019),Am J Transplant.2019年5月；19(5):1397
‑
1409.doi:10.1111/ajt.15205)，这些表明快速耐受性诱导是在消除免疫阻抑性药物的显著副作用的同时保护肝同种异体移植物免受免疫介导的损伤的最佳方法。这些研究显示，在少数经过高度选择的具有正常化学指标和后续活检的患者中，在移植后的重要时间，可以进行免疫阻抑撤去。因此，需要一种可以在广泛的肝移植受者群体中产生耐受性的方法。
[0010]人CD2(也称为LFA
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2，白细胞功能相关抗原2)是一种45
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50kDa的单体跨膜糖蛋白。CD2在人类胸腺细胞期间早期表达，并且在约一半的胸腺细胞、胸腺B细胞、自然杀伤(NK)细胞和几乎所有成熟的外周T细胞上被发现。CD2起细胞间粘附分子的作用，以高亲和力与其在人类中的配体LFA
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3(CD58)结合。CD2
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CD58复合物起细胞间粘附复合物的作用，形成缀合物并诱导构象变化。缀合物的形成使T细胞受体(TCR)有更长的时间间隔来扫描抗原呈递细胞(APC)所呈递的各种肽
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主要组织相容性复合物(pMHC)组合，确定是否匹配，并且如果是，则完成T细胞激活所必需的细胞内信号传导和共刺激(Springer等人(1987),Annu Rev Immunol 5:223
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52.10.1146/annurev.iy.05.040187.001255；Davis等人(1996),Immunol Today17:177
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87.10.1016/0167
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5699(96)80617
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7；Seed等人(1987),Proc Natl Acad Sci U S A 84:3365
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9.10.1073/pnas.84.10.3365；Binder等人(2020),Front.Immunol.11:1090.doi:10.3389/f本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种移植方法，所述方法包括(i)将供者肝移植到人类受者中；以及(ii)向所述受者施用抗CD2抗体。2.如权利要求1所述的方法，其中所述抗CD2抗体包含：(a)SEQ ID NO:1的重链可变区CDR 1；(b)SEQ ID NO:2的重链可变区CDR 2；(c)SEQ ID NO:3的重链可变区CDR 3；(d)SEQ ID NO:4的轻链可变区CDR 1；(e)SEQ ID NO:5的轻链可变区CDR 2；和(f)SEQ ID NO:6的轻链可变区CDR 3。3.如权利要求1或2所述的方法，其中所述抗体是人源化抗体。4.如权利要求1或2所述的方法，其中所述抗体是西利珠单抗。5.如权利要求1
‑
4中任一项所述的方法，其中所述抗CD2抗体在所述移植后两周内向所述受者施用至少一次。6.如权利要求1
‑
5中任一项所述的方法，其中所述抗CD2抗体在所述移植当天、在所述移植后第1天和在所述移植后第4天向所述受者施用。7.如权利要求1
‑
6中任一项所述的方法，其中所述抗CD2抗体以0.1
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5mg/kg/剂的剂量向所述受者施用。8.如权利要求1
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7中任一项所述的方法，其中所述抗CD2抗体以约0.6mg/kg/剂的剂量向所述受者施用。9.如权利要求1
‑
8中任一项所述的方法，其中所述抗CD2抗体静脉内或皮下向所述受者施用。10.如权利要求1
‑
9中任一项所述的方法，其中所述受者已经受脾切除术。11.如权利要求1
‑
9中任一项所述的方法，其中所述受者尚未经受脾切除术。12.如权利要求1
‑
11中任一项所述的方法，其中所述方法还包括向所述受者施用环磷酰胺。13.如权利要求12所述的方法，其中所述环磷酰胺在所述移植后30天期间向所述受者施用至少一次。14.如权利要求12或13所述的方法，其中所述环磷酰胺在所述移植后第5天向所述受者施用。15.如权利要求12
‑
14中任一项所述的方法，其中所述环磷酰胺以20
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100mg/kg/剂的剂量向所述受者施用。16.如权利要求12
‑
15中任一项所述的方法，其中所述环磷酰胺以约40mg/kg/剂的剂量向所述受者施用。17.如权利要求12
‑
15中任一项所述的方法，其中所述环磷酰胺静脉内向所述受者施用。18.如权利要求1
‑
17中任一项所述的方法，其中所述方法还包括向所述受者施用钙调磷酸酶抑制剂。19.如权利要求18所述的方法，其中所述钙调磷酸酶抑制剂一天一次或一天两次向所述受者施用。
20.如权利要求18或19所述的方法，其中所述钙调磷酸酶抑制剂在肝再灌注后24小时内向所述受者施用。21.如权利要求18所述的方法，其中所述钙调磷酸酶抑制剂在移植后的至少1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月、13个月或至少14个月内向所述受者施用。22.如权利要求18或21所述的方法，其中所述钙调磷酸酶抑制剂以足以将血清谷浓度维持在2
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15ng/mL范围内的量向所述受者施用。23.如权利要求18
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22中任一项所述的方法，其中所述钙调磷酸酶抑制剂以足以将血清谷浓度维持在4
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【专利技术属性】
技术研发人员：埃里克，
申请(专利权)人：泽拉里翁马耳他有限公司，
类型：发明
国别省市：