Claudin18.2人源化抗体及其应用制造技术

技术编号：38915530 阅读：12 留言：0更新日期：2023-09-25 09:29

本发明专利技术提出了一种Claudin18.2人源化抗体及其应用，该抗体含有选自下列至少之一的CDR序列或与其具有至少90％同一性的氨基酸序列：轻链可变区CDR序列：SEQ ID NO：1

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【技术实现步骤摘要】
Claudin18.2人源化抗体及其应用

[0001]本专利技术涉及生物
，具体地，本专利技术涉及Claudin18.2人源化抗体及其应用，更具体地，本专利技术涉及能够特异性识别Claudin18.2的抗体或其抗原结合片段、核酸分子、表达载体、重组细胞、药物组合物、制药用途以及检测Claudin18.2的试剂盒。

技术介绍

[0002]Claudins(CLDN)是一个蛋白质家族，其作用是维持控制细胞间分子交换的紧密连接。广泛分布于胃、胰腺和肺组织，可用于诊断和治疗。Claudin18.2亚型是一种胃特异性亚型，自从发现Claudin18.2是一种高度选择性的分子，并且只在癌细胞中广泛表达，它就成为一种理想的靶点。Claudin18.2通常埋藏在胃粘膜中，正常组织中的单克隆抗体基本上接触不到，恶性肿瘤的发生会导致紧密连接的破坏，使肿瘤细胞表面的Claudin18.2表位暴露出来，成为特定的靶点，因此，Claudin18.2赋予靶向治疗的特异性。
[0003]目前，已存在采用免疫小鼠的、杂交瘤技术制备出的鼠源抗Claudin18.2单克隆抗体，但是鼠源的抗Claudin18.2单克隆抗体进入人体存在较高的免疫原性，从而影响在人体内的药代动力学。因此，仍需进一步开发效果更优的针对Claudin18.2的治疗性抗体。

技术实现思路

[0004]本申请是基于专利技术人对下列问题和事实的发现而提出的：
[0005]Claudins广泛分布于胃、胰腺和肺组织，恶性肿瘤发生时，肿瘤细胞表面的C...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种能够特异性识别Claudin18.2的抗体或其抗原结合片段，其特征在于，所述抗体含有选自下列至少之一的CDR序列或与其具有至少90％同一性的氨基酸序列：轻链可变区CDR序列：X1SSQSLFNSGNQKNYLT(SEQ ID NO：1)，WASTRES(SEQ ID NO：2)，QNDYSYPLT(SEQ ID NO：3)，X4SSQSLLNSGNQKNYLT(SEQ ID NO：7)，WASTRES(SEQ ID NO：8)，和QNDYSYPFT(SEQ ID NO：9)；重链可变区CDR序列：DYNMH(SEQ ID NO：4)，YINPNNGGTSYX2QKFX3G(SEQ ID NO：5)，TRYLAV(SEQ ID NO：6)，SYWMH(SEQ ID NO：10)，MIHPNSGSTNYX5X6KFX7X8(SEQ ID NO：11)，和RYYGSISPDY(SEQ ID NO：12)；其中，X1为K或R，X2为N或S，X3为K或Q，X4为K或R，X5为N或A，X6为E或Q，X7为K或Q，X8为S或G，所述抗体或其抗原结合片段具有人源化修饰。2.根据权利要求1所述的抗体或其抗原结合片段，其特征在于，所述抗体包括：分别如SEQ ID NO:1、2和3或者与SEQ ID NO:1、2和3具有至少90％同一性的氨基酸序列所示的轻链可变区CDR1、CDR2、CDR3序列；或者分别如SEQ ID NO:7、8和9或者与SEQ ID NO:7、8和9具有至少90％同一性的氨基酸序列所示的轻链可变区CDR1、CDR2、CDR3序列。3.根据权利要求1所述的抗体或其抗原结合片段，其特征在于，所述抗体包括：分别如SEQ ID NO:4、5和6或者与SEQ ID NO:4、5和6具有至少90％同一性的氨基酸序列所示的重链可变区CDR1、CDR2、CDR3序列；或者分别如SEQ ID NO:10、11和12或者与SEQ ID NO:10、11和12具有至少90％同一性的氨基酸序列所示的重链可变区CDR1、CDR2、CDR3序列。4.根据权利要求1所述的抗体或其抗原结合片段，其特征在于，所述抗体含有重链框架区序列和轻链框架区序列的至少之一，所述重链框架区序列和轻链框架区序列的至少之一的至少一部分来自于人源抗体或其突变体。5.根据权利要求4所述的抗体或其抗原结合片段，其特征在于，所述抗体包括：分别如SEQ ID NO:13
‑
16所示的轻链框架区FRL1、FRL2、FRL3、FRL4序列，DIX9MTQSPSSLX
10
X
11
X
12
X
13
GX
14
X
15
VTX
16
SX
17
C(SEQ ID NO:13)，WYQQKPGX
18
X
19
PKLLIY(SEQ ID NO:14)，GVPX
20
DRFX
21
GSGSGTDFTLTISSX
22
QX
23
EDX
24
AX
25
YX
26
C(SEQ ID NO:15)，FGX
27
GTKLEX
28
K(SEQ ID NO:16)；或者分别如SEQ ID NO:21
‑
24所示的轻链框架区FRL1、FRL2、FRL3、FRL4序列，
DIX
53
MTQSPSSLSX
54
X
55
AX
56
GX
57
X
58
VTX
59
X
60
C(SEQ ID NO:21)，WYQQKPGX
61
X
62
PKLLIY(SEQ ID NO:22)，GVPX
63
RFX
64
GSGSGTDFTLTISSX
65
QX
66
EDX
67
AX
68
YYC(SEQ ID NO:23)，FGX
69
GTKLEIK(SEQ ID NO:24)，其中，X9为V或Q，X
10
为S或T，X
11
为V或A，X
12
为T或S，X
13
为A或V，X
14
为E或D，X
15
为K或R，X
16
为M或I，X
17
为S或T，X
18
为Q或K，X
19
为P或A，X
20
为D或S，X
21
为T或S，X
22
为V或L，X
23
为A或P，X
24
为L或F，X
25
为V或T，X
26
为F或Y，X
27
为A或G，X
28
为L或I，X
53
为V或Q，X
54
为V或A，X
55
为T或S，X
56
为A或V，X
57
为E或D，X
58
为K或R，X
59
为M或I，X
60
为S或T，X
61
为Q或K，X
62
为P或A，X
63
为D或S，X
64
为T或S，X
65
为V或L，X
66
为A或P，X
67
为L或F，X
68
为V或T，X
69
为S或G；条件是，当所述抗体包括：分别如KSSQSLFNSGNQKNYLT(SEQ ID NO：29)、WASTRES(SEQ ID NO：30)、QNDYSYPLT(SEQ ID NO：31)所示的轻链可变区CDR1、CDR2、CDR3序列时，X9为V，X10为T，X
11
为V，X
12
为T，X
13
为A，X
14
为E，X
15
为K，X
16
为M，X
17
为S，X
18
为Q，X
19
为P，X
20
为D，X
21
为T，X
22
为V，X
23
为A，X
24
为L，X
25
为V，X
26
为F，X
27
为A，X
28
为L不同时成立；当所述抗体包括：分别如KSSQSLLNSGNQKNYLT(SEQ ID NO：35)、WASTRES(SEQ ID NO：36)、QNDYSYPFT(SEQ ID NO：37)所示的轻链可变区CDR1、CDR2、CDR3序列时，X
53
为V，X
54
为V，X
55
为T，X
56
为A，X
57
为E，X
58
为K，X
59
为M，X
60
为S，X
61
为Q，X
62
为P，X
63
为D，X
64
为T，X
65
为V，X
66
为A，X
67
为L，X
68
为V，X
69
为S不同时成立。6.根据权利要求4所述的抗体或其抗原结合片段，其特征在于，所述抗体包括：分别如SEQ ID NO:41
‑
44所示的轻链框架区FRL1、FRL2、FRL3、FRL4序列，DIX
90
MTQSPSSLSX
91
TAGEKVTX
92
SC(SEQ ID NO:41)，WYQQKPGQPPKLLIY(SEQ ID NO:42)，GVPX
93
DRFTGSGSGTDFTLTISSX
94
QAEDLAVYX
95
C(SEQ ID NO:43)，FGAGTKLELK(SEQ ID NO:44)；或者分别如SEQ ID NO:49
‑
52所示的轻链框架区FRL1、FRL2、FRL3、FRL4序列，DIX
107
MTQSPSSLSX
108
TAGEKVTX
109
SC(SEQ ID NO:49)，WYQQKPGX
110
X
111
PKLLIY(SEQ ID NO:50)，GVPX
112
RFTGSGSGTDFTLTISSX
113
QAEDLAVYYC(SEQ ID NO:51)，FGSGTKLEIK(SEQ ID NO:52)，其中，X
90
为V或Q，X
91
为V或A，X
92
为M或I，X
93
为D或S，X
94
为V或L，X
95
为F或Y，X
107
为V或Q，X
108
为V或A，X
109
为M或I，X
110
为Q或K，X
111
为P或A，X
112
为D或S，X
113
为V或L。7.根据权利要求4所述的抗体或其抗原结合片段，其特征在于，所述抗体包括：分别如SEQ ID NO:17
‑
20所示的重链框架区FRH1、FRH2、FRH3和FRH4序列，X
29
VQLX
30
QSGX
31
EX
32
X
33
X
34
PGASVKX
35
SCKASGYTFT(SEQ ID NO:17)，WVX
36
QX
37
X
38
GX
39
X
40
LEWX
41
G(SEQ ID NO:18)，X
42
X
43
TX
44
TX
45
X
46
X
47
SX
48
STAYMELX
49
SLX
50
SEDX
51
AVYYCVT(SEQ ID NO:19)，WGX
52
GTTVTVSS(SEQ ID NO:20)；或者分别如SEQ ID NO:25
‑
28所示的重链框架区FRH1、FRH2、FRH3和FRH4序列，QVQLX
70
QX
71
GX
72
EX
73
X
74
KPGASVKX
75
SCKASGYTFT(SEQ ID NO:25)，WVX
76
QX
77
PGQGLEWX
78
G(SEQ ID NO:26)，
X
79
X
80
X
81
TX
82
TVDX
83
SX
84
STX
85
YMX
86
LSSLX
87
SEDX
88
AVYYCAR(SEQ ID NO:27)，WGQGTTX
89
TVSS(SEQ ID NO:28)，其中，X
29
为E或Q，X
30
为Q或V，X
31
为P或A，X
32
为L或V，X
33
为V或K，X
34
为R或K，X
35
为M或V，X
36
为K或R，X
37
为S或A，X
38
为H或P，X
39
为K或Q，X
40
为S或R，X
41
为I或M，X
42
为K或R，X
43
为A或V，X
44
为L或I，X
45
为V或R，X
46
为N或D，X
47
为K或T，X
48
为S或A，X
49
为R或S，X
50
为T或R，X
51
为S或T，X
52
为T或Q，X
70
为Q或V，X
71
为P或S，X
72
为S或A，X
73
为L或V，X
74
为V或K，X
75
为L或V，X
76
为K或R，X
77
为R或A，X
78
为I或M，X
79
为S或G，X
80
为R或K，X
81
为A或V，X
82
为L或M，X
83
为K或T，X
84
为S或T，X
85
为A或V，X
86
为Q或E，X
87
为T或R，X
88
为S或T，X
89
为L或V；条件是，当所述抗体包括：分别如DYNMH(SEQ ID NO：32)、YINPNNGGTSYNQKFKG(SEQ ID NO：33)...

【专利技术属性】
技术研发人员：董军纪，任志衡，张阔，李想，林树珊，彭菊，薛漓轩，周林俊，贾兴繁，黄丽玫，李凯峰，赵光辉，陈世优，谭秀梅，李文佳，
申请(专利权)人：广东东阳光药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：

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