胸腺五肽衍生物及其制备方法以及该衍生物及其含该衍生物的组合物在制备药物中的应用技术

一种胸腺五肽衍生物，该衍生物的结构为在胸腺五肽的Ｎ－端氨基、侧链的氨基偶联有能够交联氨基和巯基的交联剂，形成通式为Ｒ↓［２］－Ｒ↓［１］－ＴＰ－５的胸腺五肽的衍生物。本发明专利技术还公开了胸腺五肽衍生物的制备方法。这种胸腺五肽衍生物能够保持胸腺五肽的活性，且可以达到长效效果。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及胸腺五肽衍生物，包括其化学合成方法，以及医药用途。
技术介绍
胸腺(thymus)为机体的重要淋巴器官，其功能与免疫紧密相关。胸腺 分泌胸腺激素增强人的免疫功能。人体血液中胸腺素浓度越高，免疫功能 越强，对机体防癌、抗感染及延缓衰老有着重要的作用。胸腺生成素II是 从胸腺激素中分离出来的单一多肽化合物，胸腺五肽(Thymopoietin, TP-5)是胸腺生成素II的32-36氨基酸片段，是其活性部位，其功能与胸 腺生成素相同，由精氨酸、赖氨酸、天门冬氨酸、缬氨酸、酪氨酸五种氨 基酸组成，其氨基酸序列为Arg-Lys-Asp-Val-Tyr，结构式为<formula>formula see original document page 7</formula>胸腺五肽具有免疫调节作用。胸腺五肽可以诱导T细胞分化，选择性地 诱导Thy-l-的前胸腺细胞转化为Thy-l+的T细胞。其T细胞分化作用由胞内 AMP水平升高介导。胸腺五肽与成熟外周血T细胞的特异受体结合，使胞内CAMP水平上升，从而诱发一系列胞内反应，这也是它免疫调节功能的基 础。在正常机体状态下胸腺五肽显现免疫剌激作用，能显著增高脾淋巴细胞的E玫瑰花结形成率及转化率，对免疫应答的初次或再次反应的不同阶 段都有增强作用，能增多IgM类型和IgG或IgA类型的抗体形成细胞。胸腺 五肽还可增强巨噬细胞的吞噬功能，增加多形核嗜中性白细胞的酶和吞噬 功能，升高循环抗体含量，增强红细胞免疫功能。胸腺五肽能活化CD4和 CD8阳性细胞，使专一的Tc细胞寿命维持更长时间，同时也可活化Th细胞， 诱导Ts细胞的功能。胸腺五肽的抗感染力和治疗作用与它增进TC细胞活性 相关。在抗感染免疫中适量胸腺五肽可明显增加干扰素的产生。诱导和促 进T细胞分化成熟；调节T淋巴细胞亚群比例使CD4/CD8趋于正常；增强巨 噬细胞吞噬功能；增强红细胞免疫功能；提高自然杀伤细胞的活力；提高 白介素-2的产生水平与受体表达水平；增强外周血单核细胞Y干扰素的产 生；增强血清中SOD活性。并且，在免疫平衡受损的动物模型中，胸腺五 肽具有使之平衡的特点。无论是免疫反应过高或过低，胸腺五肽均能实现 平衡调节，使它在免疫平衡失调相关的人类疾病治疗中很有前途。并且在 迄今为止的实验药理学研究、临床药理学研究以及临床应用均未发现胸腺 五肽有任何毒副作用。胸腺五肽作为免疫功能双向调节药物，由于其显著的临床相关免疫调 节活性，应用广泛。于1985年以Timunox的商品名在意大利上市。应用于 恶性肿瘤病人经放化疗免疫功能损伤者、乙型肝炎的治疗、大外科手术及 严重感染、自身免疫性疾病(如类风湿性关节炎，红斑狼疮等)、II型 糖尿病、更年期综合征、年老体衰免疫功能低下者等等。目前，美国数家药厂仍在研究开发相关药物。在胸腺五肽应用中，由于胸腺五肽为氨基酸组合肽类，口服给药时被胃酶降解，多采用静脉给药胃肠外给药的方式。胸腺五肽进入人体血桨后，很快被蛋白酶和氨肽酶降为氨基酸，半衰期为30秒。达到治疗目的，常大量及长期给药。因此研究一种胸腺五肽衍生物，延长其在体内作用时间，增加病人耐受程度提高用药方便度，有着较好的应用前景。中国专利200510081540. 8、 200510082777.8、 200510075584. X通过乳化分散、溶剂挥发、喷雾干燥、低温喷雾干燥方法制备胸腺五肽缓释微球制剂。将生物可降解药用高分子材料先溶解于二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯等溶剂中，将溶有胸腺五肽的水相溶液加入有机相内，使之乳化，加入乳化稳定剂，通过多步骤得到胸腺五肽缓释微球。中国专利200710043570. 9用生物可降解的聚丙交酯与丙交酯-乙交酯等共聚物与胸腺五肽制作成长效植入剂，植入人体，达到长效作用。中国专利200310U7356. 5采用聚乙二醇与胸腺五肽交联得到聚乙二醇化衍生物。现有研究表明，经结构修饰后药物的性质可以发生较大改变。蛋白类药物经交联剂修饰后能保持较好的生物活性，并能显著延长生物体内的半衰期。肽类药物与蛋白类药物在结构与性质上有许多相似之处，肽类经交联剂修饰同样可以达显著延长生物体内的半衰期，达到长效制剂的效果。
技术实现思路
本专利技术的目的之一是提供胸腺五肽的衍生物。一种胸腺五肽衍生物，该衍生物的结构为在胸腺五肽的N-端氨基、侧链的氨基偶联有能够交联氨基和巯基的交联剂，形成通式为RrR厂TP-5O腺五肽的衍生物，其中仏为-&， R2至少为下述25种结构式之-Q Q-(CH2)2——N:-(CH2)5—N:-(CH2)io —N_(CH2)3——N:CH2——N.(CH2)2—N —(CH2)5——N1(CH2)/Oo、人,。 —《CH3 HO-CAS/^CH3OH2 H-Br-(CH2)Io匿NHH2.C—N(CH2)!H'N、'C —NH2CH3N-《《CH2)5— N、—(CH2)3一 N0 ，-(CH2)io一N,0 ，10本专利技术还提供了一种胸腺五肽衍生物的制备方法，主要是以能够交联氨基和巯基的交联剂R-RrR2与氨基酸序列为Arg-Lys-Asp-Val-Tyr的胸腺五肽TP-5在溶剂中反应，使交联剂偶联在胸腺五肽的N端氨基、侧链的氨基上，形成胸腺五肽衍生物，其反应式为R-R广R2+TP-5—R2-R「TP-5 。所述的交联剂按式中R的不同，可分为以下三类，其结构如表l所示表l交联剂的结构交联剂 R Ri R2第一类不含琥珀酰亚胺的交联剂o1BMPA HO- II-C2EMCA HO--(CH2)2—N-(CH2)5——N第二类含有未取代琥珀酰亚胺的交联剂4 GMBSN—O-o-(CH2)3 —N3KMUA HO--(CH2)io——N、<formula>formula see original document page 12</formula>13 SBAP14 SIA15 SIABN—O-OON一O一O0N—O一O-c-16 SMCCN—O一17 SMPB18 SMPH19 SMPT20 SPDPN—O-00N一O-00N—O-OON—O—O一c-第三类含有磺酸钠取代琥珀酰亚胺的交联剂> 一 i i i i > 一o=c o^=c o=c o^=c o^=c o^=c13<formula>formula see original document page 14</formula>本专利技术所使用GMBS等交联剂，与胸腺五肽的N-端氨基或侧链氨基縮合，进入人体后，与人血浆蛋白巯基结合，延长药物在生物体内的半衰期，达到长效作用，有着极大的研究意义。本专利技术的另一目的是公开胸腺五肽衍生物、或含该衍生物及药物辅料的组合物在制备药物中的应用，所述的药物包括治疗18岁以上的慢性乙型肝炎患者的药物，治疗各种原发性或继发性T细胞缺陷病的药物，治疗某些自身免疫性疾病(如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮等)的药物，治疗各种细胞免疫功能低下的疾病药物以及用于肿瘤的辅助治疗的药物。本专利技术的这种胸腺五肽衍生物，通过用交联剂进行修饰，能保持较好的生物活性，并能显著延长生物体内的半衰期。具体实施例方式下面通过具体本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种胸腺五肽衍生物，该衍生物的结构为在胸腺五肽的Ｎ－端氨基、侧链的氨基偶联有能够交联氨基和巯基的交联剂，形成通式为Ｒ↓［２］－Ｒ↓［１］－ＴＰ－５的胸腺五肽的衍生物，其中Ｒ↓［１］为＊，Ｒ↓［２］至少为下述２５种结构式（１）－（２５）中之一：　＊＊＊。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：舒军，张丽杰，郭荣芳，夏中宁，
申请(专利权)人：海南四环心脑血管药物研究院有限公司，海南四环医药有限公司，
类型：发明
国别省市：66[中国|海南]