一种呫吨酮及衍生物及其制备方法和用途技术

一种呫吨酮及衍生物及其制备方法和用途，属于医药技术领域。涉及了结构式(I)或(II)所示的呫吨酮，或其在药学上可接受的盐、水合物、立体异构体或前药，还涉及了以结构式(I)或(II)所示的呫吨酮为母核，形成的结构式(IV)或(V)所示的呫吨酮衍生物，并提供制备上述呫吨酮及呫吨酮衍生物的方法。还涉及了呫吨酮及呫吨酮衍生物在制备治疗和/或预防糖尿病、癌症和神经退行性疾病的药物中的应用。结构式(I)、(II)、(IV)、(V)中，R1、R2、R3、E3和L如说明书和权利要求书所述。利要求书所述。利要求书所述。

【技术实现步骤摘要】
一种呫吨酮及衍生物及其制备方法和用途


[0001]本专利技术属于医药
，涉及一种呫吨酮及衍生物及其制备方法和用途，具体涉及一种母核为呫吨酮及衍生物，其是一种新的具有抗糖尿病活性的化合物及衍生物，或其药学上可接受的盐和溶剂化物，以及含有该化合物的药物组合物。还涉及该化合物的制备方法以及在制备治疗和/或预防糖尿病药物中的应用。

技术介绍

[0002]糖尿病(DM)是一组由多病因引起的胰岛素分泌和(或)利用障碍所导致的以慢性高血糖为特征的代谢性疾病。糖尿病是常见病、多发病，是严重威胁人类健康的世界性公共卫生问题。糖尿病是由遗传和环境因素的复合病因引起的临床综合征，但目前其病因和发病机制仍未完全阐明。
[0003]双底物特异性酪氨酸磷酸化调节激酶A(DYRK1A)属于CMGC家族，位于21号染色体关键区域上，被视为是唐氏综合症的关键靶点，同时也是神经退行性疾病、阿尔兹海默症、胰腺癌等疾病的靶点。Wang P等人发现抑制DYRK1A蛋白能促进胰岛β细胞增殖，这一发现将DYRK1A靶点与糖尿病联系起来。DYRK1A通过调控重要信号通路影响胰岛β细胞的增殖，DYRK1A上调导致核内NFAT磷酸化，进一步被GSK3β和酪蛋白激酶磷酸化后易位到胞浆内；磷酸化p27kip、DREAM复合体LIN52导致细胞周期停滞；与胰岛素受体底物2(IRS
‑
2)相互作用，促进胰岛素受体底物磷酸化，导致IRS
‑
2蛋白酶体降解，促进β细胞凋亡；上调IRS
‑
1蛋白表达，通过降低IRS
‑
1泛素化来稳定IRS
‑
1；抑制SMAD信号，从而减少CDKN2B表达，导致β细胞数目减少。尽管已经发现抑制DYRK1A通过Ca
2+
‑
NFAT通路及TNFβ通路协同促进β细胞增殖，但靶向DYRK1A促进胰岛β细胞增殖的小分子抑制剂相对较少，目前只有harmine、Leucetamine B、GNF4877、CC
‑
401、OST167等被报道通过抑制DYRK1A促进胰岛β细胞增殖，但对这些小分子抑制剂的研究大多仍处于临床前研究阶段，尚未进入临床一期。靶向抑制DYRK1A的大多数先导化合物都是以harmine为母核来进行后续的结构优化，而harmine母核的毒副作用以及其对激酶的非特异性选择一直没有很好的解决方法，某种程度上限制了其应用前景。
[0004]蛋白水解靶向嵌合体(PROTAC)是一种双功能小分子，其中目标蛋白配体和E3泛素连接酶配体通过连接臂连接在一起形成三重态化合物。作为一种潜在的治疗方法，蛋白水解靶向嵌合体(PROTAC)能够针对特定的蛋白进行降解。蛋白水解靶向嵌合体是一种特异生物功能分子，通常一个与蛋白靶点结合的化合物分子，一个招募E3泛素连接酶配体以及linker组成。由PROTAC诱导，导致目标蛋白的选择性多聚泛素化以及随后在蛋白酶体上降解。与传统小分子抑制剂相比，PROTAC有着多种优势，包括无需与靶蛋白活性位点结合就能发挥作用、可以降解难于成药靶点、其作用是事件驱动而具有催化性质，可以在更低剂量下起作用，因此特别在抗癌药物的开发中具有巨大的潜力。

技术实现思路

[0005]本专利技术提供一种呫吨酮及衍生物及其制备方法和用途，其是基于PROTAC技术，以
能靶向降解DYRK1A酶的化合物或其在药学上可接受的盐、水合物或前药及其制备方法和用途。
[0006]本专利技术的首要目的在于提供一种呫吨酮，其能够直接抑制DYRK1A、或诱导DYRK1A蛋白降解的化合物，还涉及呫吨酮在药学上可接受的盐、水合物、立体异构体或前药。
[0007]同时，提供了一种以呫吨酮为母核，形成的呫吨酮衍生物。
[0008]本专利技术的另一目的在于提供一种制备上述呫吨酮及呫吨酮衍生物的方法。
[0009]本专利技术的再一目的在于提供上述呫吨酮及呫吨酮衍生物在制备治疗和/或预防糖尿病、癌症和神经退行性疾病的药物中的应用。
[0010]本专利技术的目的通过以下技术方案实现：
[0011]本专利技术的一种呫吨酮，其结构式如(I)或(II)所示：
[0012][0013]本专利技术提供了如结构式(I)或(II)所示的呫吨酮，或其在药学上可接受的盐、水合物、立体异构体或前药：
[0014]其中：R1、R2独立表示是氢、氘、羟基、烷氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、对甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基、乙酰氧基、丙炔氧基或以下结构简式(III)所示的一种：
[0015][0016]结构式(III)中，T选自苯基、哌嗪基、哌啶基、杂环基团及烃基的一种；
[0017]B选自O、S、C、H中的一种；
[0018]Y选自
‑
烷基、
‑
环烷基、
‑
Cl、
‑
F、
‑
H、
‑
Br中的一种；
[0019]R1更优选为：
[0020][0021]R3选自H、D中的一种。
[0022]当R1或R2为甲酰氧基、苯甲酰氧基时，则成为带有酯基的呫吨酮；当R1或R2为磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基，则成为磺酸酯，形成的带有磺酸基的呫吨酮，带有酯基的呫吨酮和带有磺酸基的呫吨酮形成呫吨酮的前药，在体内酯基或磺酸基可以水解成羟基。
[0023]本专利技术的一种呫吨酮衍生物，或其在药学上可接受的盐、水合物、立体异构体或前药，其结构式如(IV)或(V)所示：
[0024][0025]其中，R1、R2、R3根据形成呫吨酮衍生物的呫吨酮确定；
[0026]E3是E3连接酶配体中CRBN、VHL、MDM2、CIAP、UBR7、RNF114、CBLB、KEAP1的一种。当E3为CRBN连接酶的配体时，选自沙利度胺及其衍生物、来那度胺及其衍生物、泊马度胺及其衍生物；
[0027]更优选为，E3结构为以下结构式(VI)所示的任意结构之一：
[0028][0029]其中：结构式(VI)中，W选自CH2、C＝O、SO2、NH、N
‑
烷基中的一种；
[0030]X选自O、S中的一种；
[0031]Z选自
‑
烷基、
‑
环烷基、
‑
Cl、
‑
F、
‑
H中的一种；
[0032]G、G
′
独立选自
‑
H、烷基、
‑
OH、
‑
CH2‑
杂环中的一种；
[0033]R1选自
‑
H、
‑
D、
‑
F、
‑
Cl、
‑
Br、
‑
I、
‑
NO2、
‑
CN、
‑
NH2、
‑
OH、
‑
CH3、
‑
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.结构式如(I)或(II)所示的呫吨酮，或其在药学上可接受的盐、水合物、立体异构体或前药：其中：R1、R2独立表示是氢、氘、羟基、烷氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、对甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基、乙酰氧基、丙炔氧基或以下结构简式(III)所示的一种：结构式(III)中，T选自苯基、哌嗪基、哌啶基、杂环基团及烃基的一种；B选自O、S、C、H中的一种；Y选自
‑
烷基、
‑
环烷基、
‑
Cl、
‑
F、
‑
H、
‑
Br中的一种；R3选自H、D中的一种。2.根据权利要求1结构式如(I)或(II)所示的呫吨酮，或其在药学上可接受的盐、水合物、立体异构体或前药，其特征在于，R1为以下结构式中的一种：3.根据权利要求1结构式如(I)或(II)所示的呫吨酮，或其在药学上可接受的盐、水合物、立体异构体或前药，其特征在于，当R1或R2为甲酰氧基、苯甲酰氧基时，则成为带有酯基的呫吨酮；当R1或R2为磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基，则成为磺酸酯，形成的带有磺酸基的呫吨酮，带有酯基的呫吨酮和带有磺酸基的呫吨酮形成呫吨酮的前药，在体内酯基或磺酸基水解成羟基。4.一种呫吨酮衍生物，或其在药学上可接受的盐、水合物、立体异构体或前药，其结构式如(IV)或(V)所示：式如(IV)或(V)所示：其中，R1、R2、R3根据权利要求1所述的呫吨酮确定；E3是E3连接酶配体中CRBN、VHL、MDM2、CIAP、UBR7、RNF114、CBLB、KEAP1的一种；L是连接臂，其选自脂肪链、芳香链、醚链及酰胺链中的一种。
5.根据权利要求4所述的呫吨酮衍生物，或其在药学上可接受的盐、水合物、立体异构体或前药，其特征在于，当E3为CRBN连接酶的配体时，选自沙利度胺及其衍生物、来那度胺及其衍生物、泊马度胺及其衍生物。6.根据权利要求4所述的呫吨酮衍生物，或其在药学上可接受的盐、水合物、立体异构体或前药，其特征在于，E3结构为以下结构式(VI)所示的任意结构之一：其中：结构式(IV)中，W选自CH2、C＝O、SO2、NH、N
‑
烷基中的一种；X选自O、S中的一种；Z选自
‑
烷基、
‑
环烷基、
‑
Cl、
‑
F、
‑
H中的一种；G、G
′
独立选自
‑
H、烷基、
‑
OH、
‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈丽霞，李华，解慧茹，刘洋，郑梦竹，
申请(专利权)人：沈阳药科大学，
类型：发明
国别省市：