诊断转移淋巴结近红外荧光示踪剂、合成方法及应用技术

本发明专利技术公开了诊断转移淋巴结近红外荧光示踪剂、合成方法及应用，具体地以S0456为母体，利用对羟基苯丙酸将S0456和Lapatinib连接在一起并缩合得到荧光分子。本申请得到的示踪剂具有水溶性和对肿瘤细胞的特异性，在鉴定转移淋巴结时具有良好的主动靶向作用，可以有效的区分转移淋巴结和正常淋巴结，具有水溶性好和荧光量子产率高等优点，在转移淋巴结手术导航成像及医学细胞标记等领域具有巨大的发展潜力。潜力。潜力。

【技术实现步骤摘要】
诊断转移淋巴结近红外荧光示踪剂、合成方法及应用


[0001]本专利技术涉及近红外手术导航荧光分子及细胞标记成像等
，具体而言，涉及诊断转移淋巴结近红外荧光示踪剂、合成方法及应用。

技术介绍

[0002]近红外(NIR)光具有穿透深、吸收小、组织散射较少等明显优势。其在图像引导干预的应用中具有巨大潜力，并可提供优越的信号背景比(SBR)。目前，唯一获得美国FDA批准的NIR 荧光团吲哚菁绿(ICG)已被用于各种临床手术造影。然而，由于分子电势较高，表面电荷不平衡，且与血清蛋白结合严重，ICG易被肝脏摄取。另外，ICG还存在以下问题：第一，在水溶液具有较低的荧光量子产率中<1％，这将极大的降低了设备的检测限。根据我国药监法规， 人体ICG最大注射剂量应小于2mg/kg，在此剂量下，文献报道ICG在人体肿瘤的浓度在10
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1000nM，这对检测设备提出极高的要求。
[0003]第二，短时间内，ICG 在肿瘤及正常组织的代谢速率差别不大，只有大于 12 小时后才能产生足够的荧光对比度(肿瘤：正常组织)，增加了医院及病人的负担。
[0004]第三，ICG 聚集后容易发生光漂白，较大的降低了其在成像过程中的稳定性。
[0005]第四，ICG 在肿瘤中富集是通过 EPR 效应，缺乏肿瘤细胞的主动靶向性，大幅度降低了荧光示踪剂成像的准确性。
[0006]以上问题使得 ICG 在转移灶如转移淋巴结，微小转移灶等的诊断上完全失去了优势，因此有必要进一步寻找具有主动靶向性的、适合临床手术成像的近红外荧光团。
[0007]鉴于此，特提出本专利技术。

技术实现思路

[0008]本专利技术的目的在于提供诊断转移淋巴结近红外荧光示踪剂、合成方法及应用，该示踪剂在鉴定转移淋巴结时具有良好的主动靶向作用，使其具有高效特异性，能够灵敏的识别被转移的肿瘤淋巴结。
[0009]本专利技术是这样实现的：第一方面，本专利技术提供一种诊断转移淋巴结近红外荧光示踪剂，其结构如式I所示：
式I。
[0010]第二方面，本专利技术提供一种前述实施方式所示诊断转移淋巴结近红外荧光示踪剂的合成方法，以S0456为母体，利用对羟基苯丙酸将S0456和Lapatinib连接在一起并缩合得到S0456
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COOH
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Lapatinib(LP
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S) 荧光分子，即式I所述化合物。
[0011]在可选的实施方式中，包括：步骤A，将 S0456与对羟基苯丙酸钠在溶剂和氮气保护条件下进行第一次反应合成式II化合物；式II步骤B，将式II化合物、二吡咯烷基(N
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琥珀酰亚氨氧基)碳鎓六氟磷酸盐和N,N
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二异丙基乙胺在溶剂体系内进行第二次反应合成式III化合物；
式III步骤C，将式III化合物、Lapatinib和N,N
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二异丙基乙胺在溶剂体系内进行第三次反应合成式I所述化合物。
[0012]在可选的实施方式中，所述步骤A中：所述溶剂为DMSO，S0456与对羟基苯丙酸钠的摩尔比为1:2
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1:4，溶剂中S0456的初始浓度为0.09
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0.11mol/L，所述第一次反应的温度为63
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67℃、时间为5
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7h。
[0013]在可选的实施方式中，所述第一次反应结束后，将所得反应液加入到乙酸乙酯和乙醇的混合液中，沉淀出含有式II化合物的固体，所述乙酸乙酯和乙醇体积比为1:0.9
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1.1。
[0014]在可选的实施方式中，所述步骤B中：所述式II化合物、二吡咯烷基(N
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琥珀酰亚氨氧基)碳鎓六氟磷酸盐摩尔比为1:1.2
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1:2，所述式II化合物和N,N
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二异丙基乙胺摩尔比为1:1.1
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1:1.3，所述溶剂为DMSO，溶剂中式II化合物的初始浓度为0.048
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0.050mol/L，第二次反应温度为35
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40℃，时间为1.5
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2.5h。
[0015]在可选的实施方式中，所述第二次反应结束后，将所得反应液加入到丙酮中，沉淀出含有式III化合物的固体。
[0016]在可选的实施方式中，所述步骤C中，所述式III化合物和Lapatinib摩尔比为1:0.9
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1:1.1，所述式III化合物和N,N
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二异丙基乙胺摩尔比为1:1.9
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1:2.1，所述溶剂为DMSO，所述溶剂中式III化合物的初始浓度为0.048
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0.052mol/L，第三次反应温度为35
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40℃，时间为20
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30h。
[0017]在可选的实施方式中，所述第三次反应结束后，将所得反应液加入到丙酮中，沉淀出含有式I化合物的固体。
[0018]第三方面，本专利技术提供一种前述实施方式所示诊断转移淋巴结近红外荧光示踪剂在制备肿瘤手术导航成像及医学细胞标记的试剂中的用途。
[0019]本专利技术具有以下有益效果：本申请中的诊断转移淋巴结近红外荧光示踪剂具有水溶性和对肿瘤细胞的特异性，在鉴定转移淋巴结时具有良好的主动靶向作用，可以有效的区分转移淋巴结和正常淋巴结，具有水溶性好和荧光量子产率高等优点，在转移淋巴结手术导航成像及医学细胞标记等领域具有巨大的发展潜力。
EGFR/Her2 双靶点，用于 EGFR/Her2 受体阳性的乳腺癌、结直肠癌治疗。Lapatinib对 EGFR/Her2 双靶点具有特异性靶向作用，使其能够特异性识别转移灶如转移淋巴结中存在的肿瘤细胞，本申请利用有机全合成的方法合成了 Lapatinib 修饰的 S0456 近红外小分子即 S0456
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COOH
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Lapatinib，利用 Lapatinib 对EGFR/Her2 双受体的特异性，将荧光分子更准确地带入到肿瘤细胞中，不仅对皮下瘤具有较好的靶向性（荧光强度：肿瘤/肌肉=9），同时对转移淋巴结中存在的肿瘤细胞具有高效特异性，通过局部注射能够灵敏的识别转移的肿瘤淋巴结。而现有的ICG仅仅通过被动扩散在淋巴结中聚集，对转移淋巴结不具备特异性识别功能。
[0025]本申请中的诊断转移淋巴结近红外荧光示踪剂具有水溶性和对肿瘤细胞的特异性，在鉴定转移淋巴结时具有良好的主动靶向作用，可以有效的区分转移淋巴结和正常淋巴结，具有水溶性好和荧光量子产率高等优点，在转移淋巴结手术导航成像及医学细胞标记等领域具有巨大的发展潜力。
[0026]本申请还有一些实施方式提供一种前述实施方式所示诊断转移淋巴结近红外荧光示踪剂的合成方法，以S0456为母体，利用对羟基苯丙酸将S0456和Lapatinib连接在一起并缩合得到式I所述化合物。
[0027]本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种诊断转移淋巴结近红外荧光示踪剂，其特征在于，其结构如式I所示：式I。2.一种权利要求1所述诊断转移淋巴结近红外荧光示踪剂的合成方法，其特征在于，以S0456为母体，利用对羟基苯丙酸将S0456和Lapatinib连接在一起并缩合得到所述式I化合物。3.根据权利要求2所述诊断转移淋巴结近红外荧光示踪剂的合成方法，其特征在于，包括：步骤A，将 S0456与对羟基苯丙酸钠在溶剂和氮气保护条件下进行第一次反应合成式II化合物；式II步骤B，将式II化合物、二吡咯烷基(N
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琥珀酰亚氨氧基)碳鎓六氟磷酸盐和N,N
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二异丙基乙胺在溶剂体系内进行第二次反应合成式III化合物；
式III步骤C，将式III化合物、Lapatinib和N,N
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二异丙基乙胺在溶剂体系内进行第三次反应合成式I所述化合物。4.根据权利要求3所述诊断转移淋巴结近红外荧光示踪剂的合成方法，其特征在于，所述步骤A中：所述溶剂为DMSO，S0456与对羟基苯丙酸钠的摩尔比为1:2
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1:4，溶剂中S0456的初始浓度为0.09
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0.11mol/L，所述第一次反应的温度为63
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67℃、时间为5
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7h。5.根据权利要求3所述诊断转移淋巴结近红外荧光示踪剂的合成方法，其特征在于，所述第一次反应结束后，将所得反应液加入到乙酸乙酯和乙醇的混合液中，沉淀出含有式II化合物的固体，所述乙酸乙酯和乙醇体积比为1:0.9
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1.1。6.根据权利要求3所述诊断转移淋巴结近红外荧光示踪剂的合成方法，其...

【专利技术属性】
技术研发人员：蔡惠明，王毅庆，李云龙，
申请(专利权)人：南京诺源医疗器械有限公司，
类型：发明
国别省市：