山橙素类双吲哚化合物，其药物组合物及其制备方法和用途技术

提供由式（Ｉ）所示的四种抗肿瘤活性成分山橙素甲、乙、丙、丁（ｍｅｌｏｎｉｎｅｓ？Ａ－Ｄ），及利用有机酸（酒石酸，柠檬酸，甲酸，乙二酸等）或无机酸（硫酸，盐酸，磷酸等）制成的盐，以其为有效成分与药用常规载体组成的药物组合物，其制备方法：取思茅山橙（Ｍｅｌｏｄｉｎｕｓ？ｈｅｎｒｙｉ？Ｃｒａｉｂ）全株为原料，通过干燥粉碎，酒精提取，酸碱处理，硅胶柱层析以及氯仿／甲醇混合溶剂洗脱及反相硅胶（ＲＰ－１８）洗脱。

【技术实现步骤摘要】
,其药物组合物及其制备方法和用途的制作方法
本专利技术属于药物
，具体地，涉及山橙素类双吲哚生物碱化合物(bisindole alkaloid)、其衍生物、有机和无机酸盐，以其为药物有效成分的药物组合物，其制备方法以及它们在制备治疗或预防癌症药物中的应用。
技术介绍
肿瘤是世界难题。在中国每年新增160万肿瘤病患者，每年有130万肿瘤病患者死亡。目前临床上使用的化疗药物虽然有一定疗效，但因其毒性大而给病人带来巨大的肉体痛苦和精神压力，新的疗效确切且毒副作用相对较小的抗肿瘤药物的发现迫在眉睫。山橙素甲、乙、丙、丁 (melonines A_D)及其衍生物是源于天然植物中的新化合物。此前没有关于此类化合物的结构以及药用活性报道。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供通式I的双吲哚生物碱类化合物，例如山橙素甲、乙、丙、丁 (melonines A-D)及其衍生物，以及利用有机酸(酒石酸，柠檬酸，甲酸，乙酸，乙二酸等)或无机酸(盐酸，氢溴酸，硝酸，硫酸，磷酸等)制成的盐；其制备方法；其作为有效成分与可药用载体或赋形剂组成的药物组合物；以及化合物山橙素类化合物及其药用盐在制备预防或治疗肝癌、白血病、胰腺癌、乳腺癌及肺癌的药物中的用途。 本专利技术的上述目的是通过如下的技术方案得以实现的 式(I)所示的双吲哚类化合物或其药学上可接受的盐，I 其中环A选自如下式II、III或IV的基团、X R1R4 R3 各W独立的是氢、羟基或氧代基，其中羟基可以被C卜w烷氧基、(Vw烯基氧基、(^1Q炔基氧基或卤素原子取代； 各R2独立的是氢、羟基、(V1Q烷基、C卜1Q醛基或C卜1Q烷酰基，所述的羟基可以被C卜1Q烷氧基、(Vw烯基氧基、C2—^炔基氧基或卤素原子F、Cl、Br、I取代；当式(I)中的虚线是键时f不存在。 各R3独立的是氢、羟基、C卜1Q烷氧基、C2—1Q烯基氧基、C2—1Q炔基氧基或C6—1Q芳基氧6基； 各R4独立的是氢、羟基、C卜1Q烷氧基、C2—1Q烯基氧基、C2—1Q炔基氧基或C6—1Q芳基氧 基； 各R5独立的是氢、羟基、(V1Q烷氧基、C2—1Q烯基氧基、C卜1Q酰氧基； R6、R7、R8独立的是氢、羟基、C卜1Q烷氧基、(V1Q烯基氧基、(V1Q炔基氧基或C6—1Q芳基 氧基，或者独立地，R5和R6、 R7和R8分别代表氧代基团，或者R6和R7 —起代表化学键； n是0-3的整数； 且当式(II)中的虚线是键时I^不存在。 优选具有式(I')所示结构的双吲哚化合物或其药学上可接受的盐 <formula>formula see original document page 7</formula> 其中W、R^I^和环A的定义同上。 更优选具有式(V)、 (VI)或(VII)所示结构的双吲哚化合物或其药学上可接受的 <formula>formula see original document page 7</formula> 其中R1、 R2、 R3、 R5、 R6、 R7、 R8和n的定义同上。 进一步优选具有式(VIII) 、 (IX)或(X)所示结构的双吲哚化合物或其药学上可接受的盐 <formula>formula see original document page 8</formula> 其中R1、 R2、 R3、 R5、 R6、 R7、 R8和n的定义同上。 最优选山橙素甲、山橙素乙、山橙素丙或山橙素丁。 本专利技术的另一方面涉及一种药物组合物，其中含有式(I)化合物或其药学上可接 受的盐作为有效成分，并含有至少一种药学上可接受的载体。 本专利技术的又一方面涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗或预防 增生性疾病或病症的药物中的应用。 所述的增生性疾病或病症优选为癌症，更优选肝癌、白血病、胰腺癌、乳腺癌及肺癌。 所述的药学上可接受的盐是指其与有机酸或无机酸形成的盐，其中有机酸包括但 不限于酒石酸、柠檬酸、甲酸、乙酸、乙二酸，无机酸包括但不限于盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸 盐、硝酸盐。 本说明书中，术语"烷基"是指直链或支链烃基，优选具有1-10个碳原子，更优选 具有l-6个碳原子，更优选具有1-4个碳。代表性的例子包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正 丁基、异丁基、叔丁基、正戊基等。"烯基"是指具有至少一个碳碳双键，直链或支链的脂族烃基，优选具有2-10个碳 原子，更优选具有2-6个碳原子，更优选具有2-4个碳。代表性的例子包括乙烯基、丙烯基、 烯丙基、丁烯基、戊二烯基等。"炔基"是指具有至少一个碳碳三键，直链或支链的脂族烃基，优选具有2-10个碳 原子，更优选具有2-6个碳原子，更优选具有2-4个碳。代表性的例子包括乙炔基、丙炔基、 丁炔基等。"烷酰基"是指直链或支链的，环状或无环的脂族羧酸去掉羧基上的羟基形成的基 团，优选具有l-10个碳原子，更优选具有1-6个碳原子，更优选具有1-4个碳，代表性的例 子包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基。"芳基"是指具有单环或双环的芳香性基团，它具有6-10个碳原子，可以含有0-3 个选自0、S、N的杂原子，并且可与其他环稠合。代表性的例子包括苯基、萘基、呋喃基、喹啉基等。 本专利技术的双吲哚类化合物的一般制备方法 1、来源于植物及衍生化 山橙素甲、乙、丙、丁可按如下步骤制备 从植物思茅山橙植物原料中溶剂提取，分离纯化而得。如果有必要，与适当的酸成 盐，所述的适当的酸选自盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、酒石酸、柠檬酸、甲酸、乙酸、乙二 酸或其他适合的有机酸或无机酸。 所述溶剂提取优选有机溶剂回流提取或浸提，所述的有机溶剂选自C卜6醇丄3—6酮、 C2—6醚、C3—6酯或(V6卤代烃。其中所述的(V6醇包括例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁 醇、异丁醇、叔丁醇、正戊醇、异戊醇、环戊醇、正己醇、环己醇等。所述的C3—6酮包括例如丙 酮、甲乙酮、甲基异丁酮等。所述的(Ve醚包括例如甲醚、乙醚等。所述的(Ve酯包括例如甲 酸乙酯、乙酸乙酯丙酸乙酯等。所述的C卜6卤代烃包括例如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等。 如果有必要的话，可对式(I)化合物进一步分离纯化，其中包括将提取物经酸化， 用有机溶剂分配，水层碱化，再用有机溶剂萃取，分离有机溶剂层而得。 如果有必要的话，还可包括用柱层析进一步提高纯度。所述的柱层析可以是硅胶 柱层析、C18柱层析、离子交换树脂柱层析、葡聚糖凝胶层析等。例如经硅胶柱层析，用氯仿/甲醇梯度洗脱，分配比例为氯仿/甲醇io : o，20 : i，io : 1，8 : 1，5 : 1，3 : i， i : L 具体地，取植物思茅山橙全株，经干燥、粉碎后，用醇提取1-4次，每次1-4小时，得 醇浸膏，然后通过酸碱处理，除去非生物碱类物质，在碱性条件下用有机溶剂萃取，浓縮有 机溶剂提取层，浸膏利用硅胶柱层析，用氯仿/甲醇做为洗脱系统分离得到式(I)所示的四 个化合物山橙素甲、乙、丙、丁。 更具体的方法为取风干后的思茅山橙植物全株，用70%乙醇7(TC加热，回流提 取3次，回收溶剂，浓縮到小体积，加入1% HC1调节pH值至2，用乙酸乙酯萃取3次，水层 用10X氨水调节本文档来自技高网...

【技术保护点】
如式（Ⅰ）所示的双吲哚化合物或其药学上可接受的盐，　　＊＊＊　Ⅰ　　其中环Ａ选自如下式Ⅱ、Ⅲ或Ⅳ的基团：　　＊＊＊　　各Ｒ↑［１］独立的是氢、羟基或氧代基，其中羟基可以被Ｃ↓［１－１０］烷氧基、Ｃ↓［２－１０］烯基氧基、Ｃ↓［２－１０］炔基氧基或双卤素原子取代；　　各Ｒ↑［２］独立的是氢、羟基、Ｃ↓［１－１０］烷基、Ｃ↓［１－１０］醛基或Ｃ↓［１－１０］烷酰基，所述的羟基可以被Ｃ↓［１－１０］烷氧基、Ｃ↓［２－１０］烯基氧基、Ｃ↓［２－１０］炔基氧基或卤素原子Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ取代；当式（Ⅰ）中的虚线是键时Ｒ↑［２］不存在；　　各Ｒ↑［３］独立的是氢、羟基、Ｃ↓［１－１０］烷氧基、Ｃ↓［２－１０］烯基氧基、Ｃ↓［２－１０］炔基氧基或Ｃ↓［６－１０］芳基氧基；　　各Ｒ↑［４］独立的是氢、羟基、Ｃ↓［１－１０］烷氧基、Ｃ↓［２－１０］烯基氧基、Ｃ↓［２－１０］炔基氧基或Ｃ↓［６－１０］芳基氧基；　　各Ｒ↑［５］独立的是氢、羟基、Ｃ↓［１－１０］烷氧基、Ｃ↓［２－１０］烯基氧基、Ｃ↓［１－１０］酰氧基；　　Ｒ↑［６］、Ｒ↑［７］、Ｒ↑［８］独立的是氢、羟基、Ｃ↓［１－１０］烷氧基、Ｃ↓［２－１０］烯基氧基、Ｃ↓［２－１０］炔基氧基或Ｃ↓［６－１０］芳基氧基，或者独立地，Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］、Ｒ↑［７］和Ｒ↑［８］分别代表氧代基团，或者Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］一起代表化学键；　　ｎ是０－３的整数；　　且当式（Ⅱ）中的虚线是键时Ｒ↑［２］不存在。...

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：罗晓东，冯涛，李艳，王媛媛，蔡祥海，刘亚平，
申请(专利权)人：中国科学院昆明植物研究所，
类型：发明
国别省市：53[中国|云南]