石蒜碱β-芳基丙烯酸酯衍生物在制备抗病毒药物中的应用制造技术

本申请提供石蒜碱β

【技术实现步骤摘要】
石蒜碱
β
‑
芳基丙烯酸酯衍生物在制备抗病毒药物中的应用


[0001]本申请涉及生物医药领域，具体涉及石蒜碱β
‑
芳基丙烯酸酯衍生物在制备抗病毒药物中的应用。

技术介绍

[0002]在整个说明书中对现有技术的任何讨论都不应被视为承认这些现有技术是广为人知的，或构成本领域公知常识的一部分。
[0003]石蒜科植物是活性生物碱的重要来源之一，其作为传统的药用植物，在我国有着悠久的应用历史。石蒜碱(Lycorine)于1877年首次从石蒜科植物洋水仙(Narcissus pseudonarcissus)中分离得到，现已发现其在石蒜科植物中有广泛的分布。至今,对它的研究持续了近一百五十年。石蒜碱属于异喹啉类生物碱，其结构如下。
[0004][0005]石蒜碱之所以能获得持久的关注，主要是因为它独特的结构和丰富的药理活性。石蒜碱包含四个连续手性中心的刚性骨架使其结构确认进展缓慢。石蒜碱的药理作用包含了抗癌、抗病毒、抗寄生虫、抗菌、抗炎、抑制乙酰胆碱酯酶等活性。体内外实验表明石蒜碱有广谱的抗病毒活性，包括单纯疱疹病毒、逆转录病毒HIV
‑
1、冠状病毒SARS
‑
CoV、脊髓灰质炎病毒(PV)、西尼罗河病毒(WNV)、登革热病毒、黄热病病毒、肠道病毒EV71、流感病毒、丙肝病毒和寨卡病毒。近来有研究表明，石蒜碱对于SARS
‑
CoV
‑
2也有较好的抑制活性，其EC
50
为0.31μM，CC
50
大于40μM。石蒜碱通过干扰病毒DNA合成和抑制DNA聚合酶活性表现出较好的抗带状疱疹病毒(HSV
‑
1)作用。针对脊髓灰质炎病毒(PV)，石蒜碱通过抑制TNF
‑
α的产生阻止病毒复制。西尼罗河病毒NS4A和NS4B蛋白中2K肽段中一个氨基酸的突变可以引起对石蒜碱的耐药作用，提示其可能为石蒜碱直接作用靶点。石蒜碱在5mg/kg和10mg/kg的给药量时对寨卡病毒引起的小鼠病理学损伤有明显的减轻，1mg/kg的给药量下未见明显效果，石蒜碱可以与寨卡病毒的非结构性蛋白NS5结合，降低其C端RdRp与宿主细胞作用形成复制酶复合体的活性，达到抗病毒的效果。

技术实现思路

[0006]本专利技术提供了石蒜碱β
‑
芳基丙烯酸酯衍生物在制备抗病毒药物中的应用。本专利技术所述石蒜碱β
‑
芳基丙烯酸酯衍生物对I型单纯疱疹病毒和/人冠状病毒表现出不同程度的抑制作用，且大部分化合物相较于石蒜碱具有更好的活性，表现出较好的抗病毒应用前景。
[0007]具体地，本专利技术提供了下述的技术方案。
[0008]在本专利技术的第一方面，本专利技术提供了石蒜碱β
‑
芳基丙烯酸酯衍生物或其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物或其药物组合物或药物制剂在制备抗病毒药物中的应用，其中，石蒜碱β
‑
芳基丙烯酸酯衍生物具有式I所示结构：
[0009][0010]其中，Ar为C6‑
12
芳烃或C3‑
10
芳杂环，所述的芳杂环中的杂原子选自N、O、S；
[0011]R为Ar上的取代基，为单取代或多取代(为一个或多个)，R独立地选自氢、卤素、卤代C1‑6烷基、卤代C1‑6烷氧基、硝基、羟基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C2‑6链烯基氧基、C2‑6烯基、C3‑6环烷基、苯基。
[0012]在本专利技术的实施方式中，所述病毒包括I型单纯疱疹病毒和人冠状病毒。
[0013]在本专利技术的一些实施方式中，所述病毒为I型单纯疱疹病毒GHSV
‑
UL46和/或人冠状病毒OC43。
[0014]在本专利技术的一些实施方式中，式I化合物中，Ar选自苯基、萘基、联苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并二噁茂基。
[0015]在本专利技术的一些实施方式中，式I化合物中，R为单取代或多取代，R独立地选自氢、卤素、三卤代C1‑3烷基、三卤代C1‑3烷氧基、硝基、羟基、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、C2‑6链烯基氧基、C2‑4烯基、苯基。
[0016]在本专利技术的一些实施方式中，式I化合物中，R为单取代或多取代的，所述多取代优选包括二取代或三取代。
[0017]在本专利技术的一些实施方式中，式I化合物中，R为单取代时，取代位置为C
‑
4位或C
‑
3位；R为二取代时，取代位置为C
‑
2位和C
‑
4位、C
‑
3位和C
‑
4位、C
‑
2位和C
‑
5位、或C
‑
2位和C
‑
6位；R为三取代时，取代位置为C
‑
2位、C
‑
4和C
‑
5位，或C
‑
3位、C
‑
4和C
‑
5位。
[0018]进一步地，Ar选自进一步地，Ar选自R为单取代或多取代的，所述多取代优选包括二取代或三取代；R为单取代时，较为优选的取代位置为C
‑
4位或C
‑
2位；R为二取代时，取代位置优选位于C
‑
2位和C
‑
4位、C
‑
3位和C
‑
4位、C
‑
2位和C
‑
5位、C
‑
2位和C
‑
6位，更优选为C
‑
2位和C
‑
4位、C
‑
3位和C
‑
4位、或C
‑
2位和C
‑
6位；R为三取代时，取代位置优选为(C
‑
2位、C
‑
4和C
‑
5位)或(C
‑
3位、C
‑
4和C
‑
5位)。以上取代位置均以接入通式位置处为C
‑
1位进行定位(下同)。
[0019]在本专利技术的一些实施方式中，所述化合物具有式II所示结构：
[0020][0021]其中，X1和X2中任一为C或N，且两者不同时为N；R同上文中所定义。
[0022]在本专利技术的一些实施方式中，在式II化合物中，R为单取代或二取代，R独立地选自氢、卤素、卤代C1‑6烷基、卤代C1‑6烷氧基、硝基、羟基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C2‑6链烯基氧基、C2‑6烯基、C3‑6环烷基、苯基。
[0023]在本专利技术的一些实施方式中，在式II化合物中，R为单取代或二取代，其中，R为单取代时，独立地选自氢、卤代C1‑6烷基、卤代C1‑6烷氧基、硝基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C2‑6链烯基氧基、苯基；R为二取代时本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.石蒜碱β
‑
芳基丙烯酸酯衍生物或其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物或其药物组合物或药物制剂在制备抗病毒药物中的应用，其中，石蒜碱β
‑
芳基丙烯酸酯衍生物具有式I所示结构：其中，Ar为C6‑
12
芳烃或C3‑
10
芳杂环，所述的芳杂环中的杂原子选自N、O、S；R为Ar上的取代基，为一个或多个；所述一个或多个R独立地选自氢、卤素、卤代C1‑6烷基、卤代C1‑6烷氧基、硝基、羟基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C2‑6链烯基氧基、C2‑6烯基、C3‑6环烷基、苯基。2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述病毒包括I型单纯疱疹病毒和人冠状病毒。3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述病毒为I型单纯疱疹病毒GHSV
‑
UL46和/或人冠状病毒OC43。4.根据权利要求1至3中任一项所述的应用，其特征在于，Ar选自苯基、萘基、联苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并二噁茂基；优选地，R为一个或多个时，所述一个或多个R独立地选自氢、卤素、三卤代C1‑3烷基、三卤代C1‑3烷氧基、硝基、羟基、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、C2‑6链烯基氧基、C2‑4烯基、苯基；优选地，R为一个或多个时，所述多个为两个或三个；优选地，R为一个时，取代位置为C
‑
4位或C
‑
2位；R为两个时，取代位置为C
‑
2位和C
‑
4位、C
‑
3位和C
‑
4位、C
‑
2位和C
‑
5位、或C
‑
2位和C
‑
6位；R为三个时，取代位置为C
‑
2位、C
‑
4和C
‑
5位，或C
‑
3位、C
‑
4和C
‑
5位。5.根据权利要求1至3中任一项所述的应用，其特征在于，所述化合物具有式II所示结构：其中，X1和X2为C或N，但X1和X2不同时为N；R同权利要求1或4中所定义；优选地，R为一个、两个或三个，所述一个、两个或三个R独立地选自氢、卤素、卤代C1‑6烷基、卤代C1‑6烷氧基、硝基、羟基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C2‑6链烯基氧基、C2‑6烯基、C3‑6环烷基、苯基；优选地，R为一个或二个，其中，R为一个时，R选自氢、卤代C1‑6烷基、卤代C1‑6烷氧基、硝基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C2‑6链烯基氧基、苯基；R为两个时，所述两个R独立地选自卤素和硝基。6.根据权利要求1至3中任一项所述的应用，其特征在于，所述化合物具有式II
’
所示结
构：R同权利要求1或4中所定义；优选地，R为一个、两个或三个，所述一个、两个或三个R独立地选自卤素、卤代C1‑6烷基、卤代C1‑6烷氧基、硝基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C2‑6链烯基氧基、苯基；优选地，R为一个时，R选自卤代C1‑6烷基、卤代C1‑6烷氧基、硝基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C2‑6链烯基氧基、苯基；R为二个或三个时，所述两个或三个R独立地选自卤素和硝基；优选地，R为一个时，R取代位置选为C
‑
4位或C
‑
2位；R为二个时，R的取代位置为C
‑
2位和C
‑
4位、C
‑
3位和C
‑
4位或C
‑
2位和C
‑
6位；R为三个时，R的取代位置为C
‑
2位、C
‑
4位和C
‑
5位、或者C
‑
3位、C
‑
4位和C
‑
5位。7.根据权利要求1至3中任一项所述的应用，其特征在于，所述化合物选自以下结构：化合物1：1
‑
(2
‑
氟肉桂酰基)
‑
石蒜碱；化合物2：1
‑
(3
‑
氟肉桂酰基)
‑
石蒜碱；化合物3：1
‑
(4
‑
氟肉桂酰基)
‑
石蒜碱；化合物4：1
‑
(2,4
‑
二氟肉桂酰基)
‑
石蒜碱；化合物5：1
‑
(3,4
‑
二氟肉桂酰基)
‑
石蒜碱；化合物6：1
‑
(2
‑
三氟甲基肉桂酰基)
‑
石蒜碱；化合物7：1
‑
(3
‑
三氟甲基肉桂酰基)
‑
石蒜碱；化合物8：1
‑
(4
‑
三氟甲基肉桂酰基)
‑
石蒜碱；化合物9：1
‑
(3
‑
三氟甲氧基肉桂酰基)
‑
石蒜碱；化合物10：1
‑
(4
‑
三氟甲氧基肉桂酰基)
‑
石蒜碱；化合物11：1
‑
(2
...

【专利技术属性】
技术研发人员：颜世强，杨杰，何淑旺，王文笙，王慧娜，孙慧慧，胡醒，
申请(专利权)人：北京达因高科儿童药物研究院有限公司，
类型：发明
国别省市：