抗体-药物缀合物和ATM抑制剂的组合制造技术

提供了用于组合施用抗HER2抗体

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗体
‑
药物缀合物和ATM抑制剂的组合


[0001]本披露涉及一种药物产品，该药物产品用于与ATM抑制剂组合施用特异性抗体
‑
药物缀合物，该特异性抗体
‑
药物缀合物具有经由接头结构与抗HER2抗体缀合的抗肿瘤药物；并且本披露涉及一种治疗用途和方法，其中将该特异性抗体
‑
药物缀合物和ATM抑制剂组合施用于受试者。

技术介绍

[0002]ATM(共济失调毛细血管扩张症突变激酶)是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，该激酶最初被鉴定为共济失调毛细血管扩张症中突变的基因的产物。共济失调毛细血管扩张症位于人染色体11q22
‑
23上并且编码约350kDa的一个大蛋白质，其由磷脂酰肌醇(“PI”)3
‑
激酶样丝氨酸/苏氨酸激酶结构域的存在来表征，该结构域的侧翼为调节ATM激酶活性和功能的FRAP
‑
ATM
‑
TRRAP结构域和FATC结构域。ATM激酶已被确定为通过双链断裂引起的DNA损伤应答的主要参与者。它主要在S/G2/M细胞周期过渡中并在坍塌复制叉处起作用以引发细胞周期检查点、染色质修饰、HR修复以及促存活信号级联放大，以便在DNA损伤后保持细胞完整性(拉文(Lavin)，M.F.；Rev.Mol.Cell Biol.[分子细胞生物学述评]2008,759
‑
769)。ATM激酶响应于由常见抗癌治疗如电离辐射和拓扑异构酶
‑
II抑制剂(多柔比星，依托泊苷)所造成的直接的双链断裂，而且通过复制过程中的单链断裂至双链断裂转换还响应于拓扑异构酶
‑
I抑制剂(例如伊立替康和托泊替康)。ATM激酶抑制可以增强任何这些试剂的活性，并且结果是ATM激酶抑制剂预期在癌症的治疗中是有用的。例如，WO 2017/046216中公开了ATM抑制剂的示例。
[0003]由与抗体缀合的细胞毒性药物组成的抗体
‑
药物缀合物(ADC)可以选择性地将药物递送至癌细胞，并且因此预期会引起药物在癌细胞内累积并杀死癌细胞(Ducry,L.等人,Bioconjugate Chem.[生物共轭化学](2010)21,5
‑
13；Alley,S.C.等人,Current Opinion in Chemical Biology[当代化学生物学观点](2010)14,529
‑
537；Damle N.K.Expert Opin.Biol.Ther.[生物治疗专家观点](2004)4,1445
‑
1452；Senter P.D.等人,Nature Biotechnology[自然
‑
生物技术](2012)30,631
‑
637；Burris HA.等人,J.Clin.Oncol.[临床肿瘤学杂志](2011)29(4):398
‑
405)。
[0004]一种此类抗体
‑
药物缀合物为德卢替康
‑
曲妥珠单抗(trastuzumab deruxtecan)，其由靶向HER2的抗体和依喜替康的衍生物组成(Ogitani Y.等人,Clinical Cancer Research[临床癌症研究](2016)22(20),5097
‑
5108；Ogitani Y.等人,Cancer Science[癌症科学](2016)107,1039
‑
1046)。
[0005]尽管抗体
‑
药物缀合物和ATM抑制剂具有治疗潜力，但尚未发表文献，描述表明抗体
‑
药物缀合物和ATM抑制剂组合使用的优异效果的测试结果，或任何表明此类测试结果的科学依据。此外，在缺乏测试结果的情况下，存在一种可能性，即抗体
‑
药物缀合物与另一种癌症治疗剂(如ATM抑制剂)的组合施用可能会导致负相互作用和/或亚加合性治疗结果，并且因此不能期望通过这种组合治疗来获得优异或卓越的效果。
[0006]因此，仍然需要改进的治疗组合物和方法，其可以增强现有癌症治疗剂的功效、增加治疗响应的持久性和/或降低剂量依赖性毒性。

技术实现思路

[0007]本披露中使用的抗体
‑
药物缀合物(包括拓扑异构酶I抑制剂依喜替康的衍生物的抗HER2抗体
‑
药物缀合物)已被证实当单独施用时，在治疗某些癌症诸如乳腺癌和胃癌时表现出优异的抗肿瘤效果。然而，需要提供药物和治疗，其可以在癌症治疗中获得优异的抗肿瘤效果，例如增强的功效、增加的治疗响应持久性和/或降低的剂量依赖性毒性。通过抑制由本披露的抗体
‑
药物缀合物引入的双链断裂引起的DNA损伤响应，ATM抑制剂可在与抗体
‑
药物缀合物组合施用时进一步增强抗肿瘤功效。
[0008]本披露提供了一种药物产品，该药物产品可通过将抗HER2抗体
‑
药物缀合物与ATM抑制剂组合施用而在癌症治疗中表现出优异的抗肿瘤效果。本披露还提供了一种治疗用途和方法，其中将抗HER2抗体
‑
药物缀合物和ATM抑制剂组合施用于受试者。
[0009]具体地，本披露涉及以下[1]至[52]：
[0010][1]一种药物产品，该药物产品包含用于组合施用的抗HER2抗体
‑
药物缀合物和ATM抑制剂，其中该抗HER2抗体
‑
药物缀合物为其中由下式表示的药物
‑
接头经由硫醚键与抗HER2抗体缀合的抗体
‑
药物缀合物，
[0011][0012]其中A表示与抗体的连接位置；
[0013][2]如[1]所述的药物产品，其中该ATM抑制剂为由下式(I)表示的化合物：
[0014][0015]其中：
[0016]R1是甲基；
[0017]R2是氢或甲基；或R1和R2连同它们所键合的氮原子一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷
基或哌啶基环；
[0018]R3是氢或氟；
[0019]R4是氢或甲基；并且
[0020]R5是氢或氟，
[0021]或其药学上可接受的盐；
[0022][3]如[2]所述的药物产品，其中，在式(I)中，R1和R2均是甲基；或R1和R2连同它们所键合的氮原子一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基环；
[0023][4]如[2]或[3]所述的药物产品，其中在式(I)中，R1和R2连同它们所键合的氮原子一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基环；
[0024][5]如[2]至[4]中任一项所述的药物产品，其中，在式(I)中，R3是氢；
[0025][6]如[2]至[5]中任一项所述的药物产品，其中，在式(I)中，R4是甲基；
[0026][7]如[2]至[6]中任一项所述的药物产本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种药物产品，该药物产品包含用于组合施用的抗HER2抗体
‑
药物缀合物和ATM抑制剂，其中该抗HER2抗体
‑
药物缀合物为其中由下式表示的药物
‑
接头经由硫醚键与抗HER2抗体缀合的抗体
‑
药物缀合物，其中A表示与抗体的连接位置。2.如权利要求1所述的药物产品，其中该ATM抑制剂为由下式(I)表示的化合物：其中：R1是甲基；R2是氢或甲基；或R1和R2连同它们所键合的氮原子一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基环；R3是氢或氟；R4是氢或甲基；并且R5是氢或氟，或其药学上可接受的盐。3.如权利要求2所述的药物产品，其中，在式(I)中，R1和R2均是甲基；或R1和R2连同它们所键合的氮原子一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基环。4.如权利要求2或权利要求3所述的药物产品，其中，在式(I)中，R1和R2连同它们所键合的氮原子一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基环。5.如权利要求2至4中任一项所述的药物产品，其中，在式(I)中，R3是氢。6.如权利要求2至5中任一项所述的药物产品，其中，在式(I)中，R4是甲基。7.如权利要求2至6中任一项所述的药物产品，其中，在式(I)中，R5是氟。8.如权利要求2所述的药物产品，其中，在式(I)中：
R1是甲基；R2是甲基；或R1和R2连同它们所键合的氮原子一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基环；R3是氢或氟；R4是甲基；并且R5是氢或氟。9.如权利要求2所述的药物产品，其中该ATM抑制剂是由下式表示的7
‑
氟
‑1‑
异丙基
‑3‑
甲基
‑8‑
[6
‑
[3
‑
(1
‑
哌啶基)丙氧基]
‑3‑
吡啶基]咪唑并[4,5
‑
c]喹啉
‑2‑
酮(AZD1390)：或其药学上可接受的盐。10.如权利要求1至9中任一项所述的药物产品，其中该抗HER2抗体是包含重链和轻链的抗体，该重链包含：由SEQ ID NO:3表示的氨基酸序列组成的CDRH1、由SEQ ID NO:4表示的氨基酸序列组成的CDRH2和由SEQ ID NO:5表示的氨基酸序列组成的CDRH3，该轻链包含：由SEQ ID NO:6表示的氨基酸序列组成的CDRL1、由SEQ ID NO:7的氨基酸残基1至3所组成的氨基酸序列组成的CDRL2和由SEQ IDNO:8表示的氨基酸序列组成的CDRL3。11.如权利要求1至9中任一项所述的药物产品，其中该抗HER2抗体是包含重链和轻链的抗体，该重链包含由SEQ ID NO:9表示的氨基酸序列组成的重链可变区，该轻链包含由SEQ ID NO:10表示的氨基酸序列组成的轻链可变区。12.如权利要求1至9中任一项所述的药物产品，其中该抗HER2抗体是包含重链和轻链的抗体，该重链由SEQ ID NO:1表示的氨基酸序列组成，该轻链由SEQ IDNO:2表示的氨基酸序列组成。13.如权利要求1至9中任一项所述的药物产品，其中该抗HER2抗体是包含重链和轻链的抗体，该重链由SEQ ID NO:11表示的氨基酸序列组成，该轻链由SEQ IDNO:2表示的氨基酸序列组成。14.如权利要求1至13中任一项所述的药物产品，其中该抗HER2抗体
‑
药物缀合物由下式表示：
其中
‘
抗体
’
指示经由硫醚键与药物
‑
接头缀合的抗HER2抗体，并且n指示抗体
‑
药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物
‑
接头的平均单元数，其中n在7至8的范围内。15.如权利要求1至14中任一项所述的药物产品，其中该抗HER2抗体
‑
药物缀合物为德卢替康
‑
曲妥珠单抗(DS
‑
8201)。16.如权利要求1至15中任一项所述的药物产品，其中该产品是包含该抗HER2抗体
‑
药物缀合物和该ATM抑制剂的组合物，用于同时施用。17.如权利要求1至15中任一项所述的药物产品，其中该产品是组合制剂，该组合制剂包含该抗HER2抗体
‑
药物缀合物和该ATM抑制剂，用于顺序或同时施用。18.如权利要求1至17中任一项所述的药物产品，其中该产品用于治疗癌症。19.如权利要求18所述的药物产品，其中该癌症为选自由以下组成的组中的至少一种：乳腺癌、胃癌、结直肠癌、肺癌、食管癌、头颈癌、食管胃连接部腺癌、胆道癌、佩吉特病、胰腺癌、卵巢癌、子宫癌肉瘤、尿路上皮癌、前列腺癌、膀胱癌、胃肠间质瘤、消化道间质瘤、子宫颈癌、鳞状细胞癌、腹膜癌、肝癌、肝细胞癌、子宫体癌、肾癌、外阴癌、甲状腺癌、阴茎癌、白血病、恶性淋巴瘤、浆细胞瘤、骨髓瘤、神经胶质瘤、多形性胶质母细胞瘤、骨肉瘤、肉瘤和黑色素瘤。20.如权利要求18所述的药物产品，其中该癌症为乳腺癌。21.如权利要求20所述的药物产品，其中该乳腺癌具有IHC 3+的HER2状态评分。22.如权利要求20所述的药物产品，其中该乳腺癌为HER2低表达乳腺癌。23.如权利要求20所述的药物产品，其中该乳腺癌具有IHC 2+的HER2状态评分。24.如权利要求20所述的药物产品，其中该乳腺癌具有IHC 1+的HER2状态评分。25.如权利要求20所述的药物产品，其中该乳腺癌具有IHC>0且<1+的HER2状态评分。26.如权利要求20所述的药物产品，其中该乳腺癌为三阴性乳腺癌。27.如权利要求18所述的药物产品，其中该癌症为胃癌。28.如权利要求18所述的药物产品，其中该癌症为结直肠癌。29.如权利要求18所述的药物产品，其中该癌症为肺癌。30.如权利要求29所述的药物产品，其中该肺癌为非小细胞肺癌。31.如权利要求18所述的药物产品，其中该癌症为胰腺癌。32.如权利要求18所述的药物产品，其中该癌症为卵巢癌。33.如权利要求18所述的药物产品，其中该癌症为前列腺癌。34.如权利要求18所述的药物产品，其中该癌症为肾癌。35.如权利要求1至17中任一项所述的药物产品，该药物产品用于在治疗癌症...

【专利技术属性】
技术研发人员：J，
申请(专利权)人：第一三共株式会社，
类型：发明
国别省市：