口服制剂及其用途制造技术

本文提供的是与选择性雌激素受体降解物有关的化合物、盐、结晶形式和药物组合物及其制备方法。本文还提供了使用所述化合物、盐、结晶形式和药物组合物来治疗疾病或病症(例如乳腺癌)的方法。腺癌)的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】口服制剂及其用途


[0001]在各种实施方案中，本公开总体上涉及选择性雌激素受体降解物(SERD)的新型盐、包含其的药物组合物、及其制备方法和用途。

技术介绍

[0002]乳腺癌是全世界女性最常见的死亡原因。大多数乳腺癌(～80％)依赖于雌激素受体(ER)介导的信号通路而生长。因此，靶向ER或其信号通路仍然是开发治疗乳腺癌药物的关键。雌激素受体(包括ERα和ERβ)是一组被荷尔蒙雌激素(17β
‑
雌二醇)激活的受体。目前针对ER阳性(ER+)乳腺癌的疗法包括：通过直接结合受体的配体结合结构域(例如，他莫昔芬(tamoxifen))；阻断雌激素的合成(例如，芳香酶抑制剂，例如阿那曲唑(anastrozole)和来曲唑(letrozole))；或诱导ER降解(例如氟维司群(fulvestrant))来抑制ER活性的药物。
[0003]抑制雌激素受体或阻断雌激素产生的药物常用于治疗和管理ER+乳腺癌和其他荷尔蒙依赖性癌症。然而，耐药性仍然是乳腺癌治疗中的一个挑战，特别是晚期癌症的治疗。

技术实现思路

[0004]选择性雌激素受体降解物(SERD)是一类与雌激素受体结合而导致雌激素受体降解的小分子。研究表明，SERD特别适用于治疗对他莫昔芬和/或芳香酶抑制剂等其他药物有抗药性的癌症(McDonnell et al.，J.Med.Chem.2015，58，4883
‑
4887)。氟维司群是一种已被批准用于治疗ER+乳腺癌的SERD。然而，氟维司群代谢迅速且每月通过肌肉注射给药，与体外研究中观察到的完全ER降解相比，这限制了ER的有效降解(临床样品中约50％ER降解)。最近，在对芳香化酶抑制剂治疗产生耐药性的乳腺癌患者的活检样本中检测到ER突变。这些突变大多经常发生在ER配体结合域内的氨基酸537和538上。有趣的是，这些突变的ER在一定程度上仍然与他莫昔芬和氟维司群结合并受到抑制(Li et al.，2013Cell Reports 4，1116
‑
1130；Toy et al.，2013，45，1439
‑
1445；Robinson et al.，Nature Genetics 2013，45，1446
‑
1451)。还表明，氟维司群仍然可以有效降解突变的Try537Ser ER蛋白。与氟维司群类似的靶向ER降解的化合物也可以有效降解突变的ER蛋白，并可用于治疗对芳香酶抑制剂产生耐药性的乳腺癌患者。
[0005]WO2017/136688描述了各种SERD，可用于治疗各种疾病或病症，例如乳腺癌，特别是ER+乳腺癌，和/或其他ER相关疾病。在各种实施方案中，本公开涉及SERD的某些盐，例如，呈结晶形式和/或基本上纯的分离盐、包含它们的药物组合物、其制备方法及其使用方法。
[0006]本公开的某些具体实施方案涉及(E)
‑3‑
(3,5
‑
二氯
‑4‑
((1R,3R)
‑2‑
(2
‑
氟
‑2‑
甲基丙基)
‑3‑
甲基
‑
2,3,4,9
‑
四氢
‑
1H
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑1‑
基)苯基)丙烯酸(“化合物FA”)。在一些实施方案中，胺盐是葡甲胺盐、三烷基胺盐、赖氨酸盐、精氨酸盐、氨丁三醇盐、胆碱盐或铵盐。在一些实施方案中，本公开提供了化合物FA的葡甲胺盐。在一些实施方案中，化合物FA的葡甲胺盐可以是如本文定义的晶型I、II或III的形式。在一些实施方案中，本公开提供了化合物FA的赖氨酸盐。在一些实施方案中，化合物FA的赖氨酸盐是L
‑
赖氨酸盐(1:1
摩尔比)。在一些实施方案中，L
‑
赖氨酸盐可以是如本文定义的晶型A的形式。在一些实施方案中，本公开提供化合物FA的三烷基胺盐，例如二异丙基乙胺盐。在一些实施方案中，三烷基胺盐是结晶形式。在一些实施方案中，本公开还提供了制备化合物FA的胺盐的方法。通常，该方法包括将化合物FA溶解在合适的溶剂中以形成化合物FA溶液，然后将合适的胺加入溶液中。
[0007]本公开的盐，例如本文的胺盐(例如，本文所述的任何结晶形式)可以包含在药物组合物中，例如，用于治疗增生性疾病或病症，例如乳腺癌，特别是ER+乳腺癌，和/或与ER相关的疾病或病症。在一些实施方案中，所述药物组合物可包含治疗有效量的任何一种或多种本公开的盐。例如，在一些具体实施方案中，所述药物组合物中的活性成分可包含晶型I形式的化合物FA的葡甲胺盐，基本上由其组成或由其组成。在一些具体实施方案中，所述药物组合物中的活性成分可包含晶型II形式的化合物FA的葡甲胺盐，基本上由其组成或由其组成。在一些具体实施方案中，药物组合物中的活性成分可以包含晶型III形式的化合物FA的葡甲胺盐，基本上由其组成或由其组成。在一些具体实施方案中，药物组合物中的活性成分可以包含晶型I、无定形形式或其混合物形式的化合物FA的葡甲胺盐，基本上由其组成或由其组成。本文的盐，例如本文的胺盐(例如，本文所述的任何结晶形式)可以单独使用，彼此组合使用，或与例如本文所述的另外的药剂一起使用。
[0008]化合物FA几乎不溶于水。这导致化合物FA在水性介质(包括胃肠液)中的低溶出速率，这导致口服摄入后的生物利用度不足。在一些实施方案中，本文的胺盐可以具有比化合物FA更好的水溶性。此外，在一些实施方案中，本文的药物组合物包含微粉化的化合物FA的胺盐以及表面活性剂，这导致更快的溶出和更好的整体口服药代动力学曲线。
[0009]本文所述的药物组合物可以配制用于任何合适的给药途径。在一些实施方案中，药物组合物可以配制用于口服给药。例如，在一些实施方案中，药物组合物可以是片剂或胶囊。
[0010]本公开的一些具体实施方案涉及包含化合物FA的葡甲胺盐的药物组合物，其中化合物FA的葡甲胺盐的含量相当于约5mg至约1.2g，例如约10mg至约800mg的化合物FA。在一些实施方案中，药物组合物包含晶型I形式的化合物FA的葡甲胺盐。在一些实施方案中，药物组合物进一步包含无定形形式的化合物FA的葡甲胺盐。在一些实施方案中，药物组合物还包含表面活性剂，例如十二烷基硫酸钠。在一些实施方案中，药物组合物还包含稀释剂，例如微晶纤维素和/或甘露醇。在一些实施方案中，药物组合物还包含粘合剂，例如聚维酮，例如聚维酮K30。在一些实施方案中，药物组合物还包含崩解剂，例如交聚维酮，例如交聚维酮XL
‑
10。在一些实施方案中，药物组合物还包含润滑剂。在一些实施方案中，药物组合物为单位剂量形式。在一些实施方案中，药物组合物是速释制剂。在一些实施方案中，药物组合物是片剂或胶囊剂，例如包衣片剂。
[0011]本公开的一些具体实施方案涉及包含化合物FA的葡甲胺盐的片剂。在一些实施方案中，所述片剂包本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种药物组合物，其包含由以下结构表示的化合物FA的葡甲胺盐：其中，化合物FA的葡甲胺盐的含量相当于约5mg至约1.2g，例如约10mg至约800mg的化合物FA。2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中化合物FA的葡甲胺盐的含量相当于约10mg至约500mg，例如约10mg至约300mg的化合物FA。3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中化合物FA的葡甲胺盐的含量相当于约10mg、约20mg、约30mg、约40mg、约50mg、约75mg、约100mg、约150mg、约200mg、约250mg、约300mg、约400mg或约500mg的化合物FA。4.根据权利要求1
‑
3中任意一项所述的药物组合物，其包含晶型I形式的化合物FA的葡甲胺盐，晶型I的特征在于(1)具有一个或多个(例如，1、2、3、4、5、6、7或8个)以下峰的X射线粉末衍射(XRPD)谱图：4.7、9.1、10.0、17.6、18.2、19.0、21.5和23.7
°
2θ，
±
0.2
°
；(2)具有一个或多个(例如8个或更多，12个或更多，16个或更多，或20个或更多)以下峰的X射线粉末衍射(XRPD)谱图：4.7、9.1、10.0、11.3、13.0、13.3、13.5、15.1、16.4、17.6、18.2、18.8、19.0、20.0、20.4、21.5、22.4、23.7、23.9、24.9和25.3
°
2θ，
±
0.2
°
；(3)与图1A所示基本相同的XRPD谱图；(4)与图1B所示基本相同的差示扫描量热法(DSC)谱图；或其任何组合(例如，(1)和(4)，(2)和(4)，或(3)和(4))。5.根据权利要求1
‑
4中任意一项所述的药物组合物，其不含或基本上不含游离酸形式的化合物FA。6.根据权利要求1
‑
5中任意一项所述的药物组合物，其不含或基本上不含除了葡甲胺盐以外的盐形式的化合物FA。7.根据权利要求1
‑
6中任意一项所述的药物组合物，其不含或基本上不含除晶型I以外的结晶形式的化合物FA的葡甲胺盐。8.根据权利要求1
‑
6中任意一项所述的药物组合物，其包含晶型I、无定形形式或其组合形式的化合物FA的葡甲胺盐。9.根据权利要求1
‑
8中任意一项所述的药物组合物，其为单位剂量形式。10.根据权利要求1
‑
9中任意一项所述的药物组合物，其为速释剂型。11.根据权利要求1
‑
10中任意一项所述的药物组合物，其进一步包含表面活性剂，例如十二烷基硫酸钠。12.根据权利要求1
‑
11中任意一项所述的药物组合物，其进一步包含稀释剂，例如微晶纤维素。13.根据权利要求1
‑
12中任意一项所述的药物组合物，其进一步包含甘露醇。14.根据权利要求1
‑
13中任意一项所述的药物组合物，其进一步包含粘合剂，例如聚维
酮，例如聚维酮K30。15.根据权利要求1
‑
14中任意一项所述的药物组合物，其进一步包含崩解剂，例如，交聚维酮，例如交聚维酮XL
‑
10。16.根据权利要求1
‑
15中任意一项所述的药物组合物，其进一步包含润滑剂。17.根据权利要求1
‑
16中任意一项所述的药物组合物，其是片剂或胶囊。18.根据权利要求1
‑
17中任意一项所述的药物组合物，其是包衣片剂。19.一种片剂，其包含：a)化合物FA的葡甲胺盐，含量为约10重量％至约80重量％；b)表面活性剂，含量为约0.1重量％至约10重量％，c)稀释剂，含量为约15重量％至约70重量％，d)粘合剂，含量为约0.1重量％至约10重量％，e)崩解剂，含量为约0.1重量％至约10重量％，和f)润滑剂，含量为约0.1重量％至约5重量％，其中化合物FA的葡甲胺盐由以下结构表示：20.根据权利要求19所述的片剂，其包含晶型I形式的化合物FA的葡甲胺盐，晶型I的特征在于(1)具有一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7或8个)以下峰的X射线粉末衍射(XRPD)谱图：4.7、9.1、10.0、17.6、18.2、19.0、21.5和23.7
°
2θ，
±
0.2
°
；(2)具有一个或多个(例如8个或更多，12个或更多，16个或更多，或20个或更多)以下峰的X射线粉末衍射(XRPD)谱图：4.7、9.1、10.0、11.3、13.0、13.3、13.5、15.1、16.4、17.6、18.2、18.8、19.0、20.0、20.4、21.5、22.4、23.7、23.9、24.9和25.3
°
2θ，
±
0.2
°
；(3)与图1A所示基本相同的XRPD谱图；(4)与图1B所示基本相同的差示扫描量热法(DSC)谱图；或其任何组合(例如，(1)和(4)，(2)和(4)，或(3)和(4))。21.根据权利要求19或20所述的片剂，其不含或基本上不含游离酸形式的化合物FA。22.根据权利要求19
‑
21中任意一项所述的片剂，其不含或基本上不含除了葡甲胺盐以外的盐形式的化合物FA。23.根据权利要求19
‑
22中任意一项所述的片剂，其不含或基本上不含除晶型I以外的结晶形式的化合物FA的葡甲胺盐。24.根据权利要求19
‑
23中任意一项所述的片剂，其包含晶型I、无定形形式或其组合形式的化合物FA的葡甲胺盐。25.根据权利要求19
‑
24中任意一项所述的片剂，其为单位剂量形式。26.根据权利要求19
‑
25中任意一项所述的片剂，其包含化合物FA的葡甲胺盐的含量相当于5mg至约1.2g，例如约10mg至约800mg的化合物FA。
27.根据权利要求19
‑
26中任意一项所述的片剂，其包含化合物FA的葡甲胺盐的含量相当于约10mg至约500mg，例如约10mg至约300mg的化合物FA。28.根据权利要求19
‑
27中任意一项所述的片剂，其包含化合物FA的葡甲胺盐的含量相当于约10mg、约20mg、约30mg、约40mg、约50mg、约75mg、约100mg、约150mg、约200mg、约250mg、约300mg、约400mg或约500mg的化合物FA。29.根据权利要求19
‑
28中任意一项所述的片剂，其中所述表面活性剂包括十二烷基硫酸钠。30.根据权利要求19
‑
29中任意一项所述的片剂，其中所述稀释剂包括微晶纤维素。31.根据权利要求19
‑
30中任意一项所述的片剂，其中所述稀释剂包括甘露醇。32.根据权利要求19
‑
31中任意一项所述的片剂，其中所述粘合剂包括聚维酮，例如聚维酮K30。33.根据权利要求19
‑
32中任意一项所述的片剂，其中所述崩解剂包括交聚维酮，例如交聚维酮XL
‑
10。34.根据权利要求19
‑
33中任意一项所述的片剂，其是通过包括挤压颗粒的方法制备的，其中所述颗粒包含化合物FA的葡甲胺盐、表面活性剂、稀释剂、粘合剂和崩解剂。35.根据权利要求19
‑
33中任意一项所述的片剂，其是通过包括挤压颗粒的方法制备的，其中所述颗粒包含化合物FA的葡甲胺盐、十二烷基硫酸钠、微晶纤维素、甘露醇、聚维酮和/或交聚维酮。36.根据权利要求19
‑
35中任意一项所述的片剂，其进一步包含包衣。37.根据权利要求36所述的片剂，其中所述包衣包含聚乙烯醇。38.根据权利要求36或37所述的片剂，其中所述包衣包含颜料。39.根据权利要求36
‑
38中任意一项所述的片剂，其中所述包衣增重为约1％至约5％。40.一种颗粒，其包含：a)化合物FA的葡甲胺盐，含量为约10重量％至约80重量％；b)表面活性剂，含量为约0.1重量％至约1...

【专利技术属性】
技术研发人员：代星，王晓梅，刘艳琴，江岳恒，王耀林，
申请(专利权)人：益方生物科技上海股份有限公司，
类型：发明
国别省市：