【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本公开大致涉及哒嗪酮或吡啶酮化合物、组合物、合成和使用方法，例如，用于治疗本文所述的各种疾病或病症，如癌症。
技术介绍
1、聚(adp-核糖)聚合酶(parp)是调节基本细胞过程的17种酶家族的成员。parp1抑制剂已被证明可有效治疗与因dna损伤引起的细胞应激有关的癌症。目前至少有四种已获批的parp1抑制剂，还有其他几种处于后期开发阶段。parp7(tiparp；artd14)是一种单adp-核糖基转移酶，其参与细胞过程，如缺氧反应、先天免疫和核受体调节。(rasmussen，m.等，cells 10(3)：623)。parp7抑制最近被认为是癌症治疗和改善免疫治疗的一种策略。因此，需要新的parp抑制剂，例如，用于治疗各种相关疾病或病症。
技术实现思路
1、在各种实施方式中，本公开提供了新的化合物、药物组合物及其制备方法和用途。通常，本文的化合物是parp抑制剂，特别是parp7抑制剂。本文的化合物和组合物还可用于治疗本文的各种疾病或病症，如癌症。
2、在一些实施方式中，本公开提供了通式i的化合物或其药学上可接受的盐，
3、
4、其中变量r1、r2、l1、l2、l3、x、z、环a和环b如本文所定义。在一些实施方式中，通式i化合物的特征在于具有通式i的子通式，例如本文所定义的通式i-1、i-2、i-a、i-b、i-a-a、i-a-1、i-a-2、i-a-3、i-a-1-a、i-b-1、i-b-2、i-b-3、i-b-1-e1、i-b-1-e2
5、本公开的某些实施方式涉及药物组合物，其包含一种或多种本公开的化合物(例如，通式i的化合物(例如，通式i-1、i-2、i-a、i-b、i-a-a、i-a-1、i-a-2、i-a-3、i-a-1-a、i-b-1、i-b-2、i-b-3、i-b-1-e1、i-b-1-e2、i-b-1-e1-a、i-b-1-e2-a、i-b-2-e1、i-b-2-e2、i-b-3-e1、i-b-3-e2、i-c-1、i-c-1-a、i-c-1-a1、i-c-1-a2、i-c-2、i-c-3、i-c-1-e1、i-c-1-e2、i-c-1-e3、i-c-1-e4、i-c-2-e1、i-c-2-e2、i-c-2-e3、i-c-2-e4、i-c-3-e1、i-c-3-e2、i-c-3-e3、i-c-3-e4、i-d-1、i-d-2、i-d-3、i-d-1-a、i-d-2-a、i-d-3-a、i-d-1-b、i-d-2-b、i-d-3-b或i-d-1-c)，化合物编号1-353中的任一种，本文表a中公开的任何化合物或其药学上可接受的盐)和任选的药学上可接受的赋形剂。本文所述的药物组合物可以配制用于多种施用途径，例如口服施用、肠胃外施用或吸入等。
6、某些实施方式涉及治疗与parp、特别是parp7相关的疾病或病症的方法。在一些实施方式中，该方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的本公开的化合物(例如，通式i的化合物(例如，通式i-1、i-2、i-a、i-b、i-a-a、i-a-1、i-a-2、i-a-3、i-a-1-a、i-b-1、i-b-2、i-b-3、i-b-1-e1、i-b-1-e2、i-b-1-e1-a、i-b-1-e2-a、i-b-2-e1、i-b-2-e2、i-b-3-e1、i-b-3-e2、i-c-1、i-c-1-a、i-c-1-a1、i-c-1-a2、i-c-2、i-c-3、i-c-1-e1、i-c-1-e2、i-c-1-e3、i-c-1-e4、i-c-2-e1、i-c-2-e2、i-c-2-e3、i-c-2-e4、i-c-3-e1、i-c-3-e2、i-c-3-e3、i-c-3-e4、i-d-1、i-d-2、i-d-3、i-d-1-a、i-d-2-a、i-d-3-a、i-d-1-b、i-d-2-b、i-d-3-b或i-d-1-c)，化合物编号1-353中的任一种，本文表a中公开的任何化合物或其药学上可接受的盐)或治疗有效量的本文所述的药物组合物。适合用该方法治疗的与parp7相关的疾病或病症包括本文所述的那些。
7、在一些实施方式中，提供了治疗癌症的方法。在一些实施方式中，该方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的本公开的化合物(例如，通式i的化合物(例如，通式i-1、i-2、i-a、i-b、i-a-a、i-a-1、i-a-2、i-a-3、i-a-1-a、i-b-1、i-b-2、i-b-3、i-b-1-e1、i-b-1-e2、i-b-1-e1-a、i-b-1-e2-a、i-b-2-e1、i-b-2-e2、i-b-3-e1、i-b-3-e2、i-c-1、i-c-1-a、i-c-1-a1、i-c-1-a2、i-c-2、i-c-3、i-c-1-e1、i-c-1-e2、i-c-1-e3、i-c-1-e4、i-c-2-e1、i-c-2-e2、i-c-2-e3、i-c-2-e4、i-c-3-e1、i-c-3-e2、i-c-3-e3、i-c-3-e4、i-d-1、i-d-2、i-d-3、i-d-1-a、i-d-2-a、i-d-3-a、i-d-1-b、i-d-2-b、i-d-3-b或i-d-1-c)，化合物编号1-353中的任一种，本文表a中公开的任何化合物或其药学上可接受的盐)或治疗有效量的本文所述的药物组合物。在一些实施方式中，所述癌症可以是乳腺癌、中枢神经系统癌症、子宫内膜癌、肾癌、大肠癌、肺癌、食道癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、胃癌、头颈癌(上呼吸消化癌)、尿路癌或结肠癌。在一些实施方式中，所述癌症与异常的parp7表达和/或活性相关。
8、本文方法中的施用不限于任何特定的施用途径。例如，在一些实施方式中，施用可以是口服、经鼻、透皮、肺部、吸入、含服、舌下、腹膜内、皮下、肌内、静脉内、直肠、胸膜内、鞘内和肠胃外的。
9、本公开的化合物可被用作单一疗法或联合疗法。在一些实施方式中，联合疗法包括向受试者施用靶向治疗剂、化疗剂、治疗性抗体、放射、细胞疗法和/或免疫疗法。在一些实施方式中，联合疗法包括向受试者施用免疫疗法，例如抗pd-1、抗pdl-1抗体、抗ctl本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种通式I的化合物或其药学上可接受的盐：
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是卤素或CN。
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基或C3-6环烷基，其各自任选被具有一个或多个(例如1-3个)独立地选自F、OH、氧代、任选被1-3个F取代的C1-4烷基、或任选被1-3个F取代的C1-4烷氧基的取代基取代。
4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是OR10、SR11、S(O)R12或S(O)2R13，其中R10、R11、R12、或R13独立地为氢、C1-4烷基或C3-6环烷基，其中所述C1-4烷基或C3-6环烷基任选被一个或多个(例如1-3个)独立地选自F、OH、氧代、任选被1-3个F取代的C1-4烷基和任选被1-3个F取代的C1-4烷氧基的取代基取代。
5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是氢、CH3、乙基、异丙基、环丙基、CN、OCH3、SCH3、CF3、F、Cl、Br、CF2H、或者或R1为O
6.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是CF3。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基或C3-6环烷基，其各自任选被一个或多个(例如1-5个或1-3个)独立选自(1)卤素(优选F)或CN、(2)OH、(3)NG3G4、(4)氧代、(5)G5和(6)OG5的取代基取代，
8.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是NR14R15，其中R14和R15独立地选自(i)氢，(ii)任选被1-5个(例如1、2或3个)GA取代的C1-4烷基，(iii)任选地被1-5个(例如1、2或3个)GA取代的C3-6环烷基，和(iv)具有1-3个各自独立地选自N、O和S的环杂原子的4-8元杂环基，其任选地被1-5个(例如1、2或3个)GA取代，
9.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是具有1-3个各自独立地选自N、O和S的环杂原子的4-10元杂环基，其任选地被1-5个(例如1、2或3个)GA取代，
10.根据权利要求9所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述4-10元杂环基是4-8元单环或双环(稠合、螺合或桥联双环)杂环基，其具有一个或两个各自独立地选自N、O和S的环杂原子，如其任选被1-2个GA3取代。
11.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是氢、CH3、CF3、NH2、NHCH3、或者，R2是或者，R2是或者，R2是或者，R2是或者，R2是环丙基。
12.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1和R2与其间的原子一起连接形成任选取代的苯环或任选取代的具有1-3个各自独立地选自N、O和S的环杂原子的5元或6元杂芳环。
13.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1和R2与其间的原子一起连接形成苯环，吡啶环，如，或吡咯环，如，其中，所述苯环、吡啶或吡咯环各自任选地被1-5个(例如1、2或3个)GB取代，
14.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1和R2与其间的原子一起连接形成苯环，其任选地被一个或多个(例如，1-5个或1-3个)独立地选自F、Cl、任选地被1-3个F取代的C1-4烷基、环丙基、环丁基、CN、的取代基取代。
15.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1和R2与其间的原子一起连接至形成选自以下的环状结构：
16.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物的特征在于具有通式I-A-1、I-A-2或I-A-3，
17.根据权利要求16所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中j是0。
18.根据权利要求16所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中j是1。
19.根据权利要求18所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为F、Cl、任选被1-3个F取代的C1-4烷基、环丙基或环丁基；或者R3为CN、
20.根据权利要求16所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物的特征在于具有通式I-A-1，其中，R3的一个示例和L1与其间的原子一起连接形成任选取代的5-7元环结构，例如含有1或2个各自独立地选自N、O和S的环杂原子的5元或6元环结构。
21.根据权利要求16所...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种通式i的化合物或其药学上可接受的盐：
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r1是卤素或cn。
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r1是c1-4烷基、c2-4烯基、c2-4炔基或c3-6环烷基，其各自任选被具有一个或多个(例如1-3个)独立地选自f、oh、氧代、任选被1-3个f取代的c1-4烷基、或任选被1-3个f取代的c1-4烷氧基的取代基取代。
4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r1是or10、sr11、s(o)r12或s(o)2r13，其中r10、r11、r12、或r13独立地为氢、c1-4烷基或c3-6环烷基，其中所述c1-4烷基或c3-6环烷基任选被一个或多个(例如1-3个)独立地选自f、oh、氧代、任选被1-3个f取代的c1-4烷基和任选被1-3个f取代的c1-4烷氧基的取代基取代。
5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r1是氢、ch3、乙基、异丙基、环丙基、cn、och3、sch3、cf3、f、cl、br、cf2h、或者或r1为och2cf2h。
6.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r1是cf3。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r2为c1-4烷基、c2-4烯基、c2-4炔基或c3-6环烷基，其各自任选被一个或多个(例如1-5个或1-3个)独立选自(1)卤素(优选f)或cn、(2)oh、(3)ng3g4、(4)氧代、(5)g5和(6)og5的取代基取代，
8.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r2是nr14r15，其中r14和r15独立地选自(i)氢，(ii)任选被1-5个(例如1、2或3个)ga取代的c1-4烷基，(iii)任选地被1-5个(例如1、2或3个)ga取代的c3-6环烷基，和(iv)具有1-3个各自独立地选自n、o和s的环杂原子的4-8元杂环基，其任选地被1-5个(例如1、2或3个)ga取代，
9.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r2是具有1-3个各自独立地选自n、o和s的环杂原子的4-10元杂环基，其任选地被1-5个(例如1、2或3个)ga取代，
10.根据权利要求9所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述4-10元杂环基是4-8元单环或双环(稠合、螺合或桥联双环)杂环基，其具有一个或两个各自独立地选自n、o和s的环杂原子，如其任选被1-2个ga3取代。
11.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r2是氢、ch3、cf3、nh2、nhch3、或者，r2是或者，r2是或者，r2是或者，r2是或者，r2是环丙基。
12.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，r1和r2与其间的原子一起连接形成任选取代的苯环或任选取代的具有1-3个各自独立地选自n、o和s的环杂原子的5元或6元杂芳环。
13.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，r1和r2与其间的原子一起连接形成苯环，吡啶环，如，或吡咯环，如，其中，所述苯环、吡啶或吡咯环各自任选地被1-5个(例如1、2或3个)gb取代，
14.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，r1和r2与其间的原子一起连接形成苯环，其任选地被一个或多个(例如，1-5个或1-3个)独立地选自f、cl、任选地被1-3个f取代的c1-4烷基、环丙基、环丁基、cn、的取代基取代。
15.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，r1和r2与其间的原子一起连接至形成选自以下的环状结构：
16.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物的特征在于具有通式i-a-1、i-a-2或i-a-3，
17.根据权利要求16所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中j是0。
18.根据权利要求16所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中j是1。
19.根据权利要求18所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r3为f、cl、任选被1-3个f取代的c1-4烷基、环丙基或环丁基；或者r3为cn、
20.根据权利要求16所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物的特征在于具有通式i-a-1，其中，r3的一个示例和l1与其间的原子一起连接形成任选取代的5-7元环结构，例如含有1或2个各自独立地选自n、o和s的环杂原子的5元或6元环结构。
21.根据权利要求16所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物的特征在于具有通式i-a-1-a，
22.根据权利要求21所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中j是0。
23.根据权利要求21所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中j是1。
24.根据权利要求23所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r3是f、cl、任选被1-3个f取代的c1-4烷基、环丙基或环丁基，或者，r3是cn、
25.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，r2和l1与其间的原子一起连接形成任选取代的具有1或2个各自独立地选自o、n和s的杂原子的5-7元杂环基。
26.根据权利要求25所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中当被取代时，所述5-7元杂环基被一个或多个(例如1-5个或1-3个)独立选自(1)卤素(优选f)或cn、(2)oh、(3)ng3g4、(4)氧代、(5)g5、(6)og5、(7)(c1-4亚烷基)-g5和(8)(c1-4亚杂烷基)-g5的取代基取代，
27.根据权利要求26所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，当被取代时，所述5-7元杂环基被一个或多个(例如，1-5个或1-3个)独立选自以下的取代基取代：(1)f；(2)氧代；(3)g5；(4)(c1-4亚烷基)-g5，和(6)(c1-4亚杂烷基)-g5，其中g5如权利要求26中定义。
28.根据权利要求26所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，当被取代时，所述5-7元杂环基被一个或多个(例如，1-5个或1-3个)独立地选自f、任选地被1-5个(例如，1、2或3个)gd取代的c1-4烷基、以及任选被1-5个(例如，1、2或3个)gb取代的苯基的取代基取代，其中gd在每次出现时独立地为f；oh；任选被1-3个f取代的c1-4烷氧基；任选被1-3个f取代的c3-6环烷氧基；或任选被1-3个独立地选自f、oh和任选被1-3个f取代的c1-4烷基的取代基取代的c3-6环烷基；其中gb如权利要求26中定义。
29.根据权利要求25-28中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述5-7元杂环基具有一个选自n、s和o的环杂原子。
30.根据权利要求25所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物的特征在于具有通式i-b-1、i-b-2或i-b-3：
31.根据权利要求30所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中m是0。
32.根据权利要求30所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中m是1。
33.根据权利要求32所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，r4为任选被1-5个(例如1、2或3个)gd取代的c1-4烷基或任选被1-5个(例如1、2或3个)gb取代的苯基，其中gd在每次出现时独立地是f；oh；任选被1-3个f取代的c1-4烷氧基；任选被1-3个f取代的c3-6环烷氧基；或任选被1-3个独立地选自f、oh和任选被1-3个f取代的c1-4烷基的取代基取代的c3-6环烷基；其中gb如权利要求30中定义。
34.根据权利要求32所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，r4为甲基、苯基、或者
35.根据权利要求30所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物的特征在于具有通式i-b-3，并且其中，r4的一个示例和r1与其间的原子一起连接以形成选自以下的环结构：
36.根据权利要求30所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，r4的一个示例和l2与其间的原子一起连接以形成任选取代的3-6元环结构，如环丙基。
37.根据权利要求1-19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中l1是任选取代的具有1-3个各自独立地选自o、n和s的环杂原子的4-10元亚杂环基。
38.根据权利要求37所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，当被取代时，所述4-10元亚杂环基被一个或多个(例如1-5个或1-3个)独立选自(1)卤素(优选f或cl)或cn、(2)oh、(3)ng3g4、(4)氧代、(5)g5、(6)og5、(7)(c1-4亚烷基)-g5和(8)(c1-4亚杂烷基)-g5的取代基取代，
39.根据权利要求37所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中当被取代时，所述4-10元亚杂环基被一个或多个(例如，1-5个或1-3个)取代基取代，所述取代基各自独立地为f或任选地被1-5个(例如1、2或3个)gd取代的c1-4烷基，其中gd在每次出现时独立地为f；oh；任选被1-3个f取代的c1-4烷氧基；任选被1-3个f取代的c3-6环烷氧基；或任选被1-3个独立地选自f、oh和任选被1-3个f取代的c1-4烷基的取代基取代的c3-6环烷基。
40.根据权利要求37-39中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述4-10元亚杂环基是具有一个或两个各自独立地选自n、o和s的环杂原子的5元或6元单环亚杂环基。
41.根据权利要求37-39中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述4-10元亚杂环基是具有一个或两个各自独立地选自n、o和s的环杂原子的6-10元稠合、螺合或桥联双环亚杂环基。
42.根据权利要求37-39中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述4-1...
【专利技术属性】
技术研发人员：黄贤海，郁有农，牛浩涛，杨红，王珊珊，翁吉芳，王耀林，代星，
申请(专利权)人：益方生物科技上海股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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