杂环化合物及其制备方法和用途技术

公开了化合物1和/或化合物2的化合物、晶型和药物组合物。还公开了治疗疾病或病症(例如癌症或感染性疾病)的方法，该方法包括向有此需要的受试者施用一种或多种本公开的化合物或组合物。物或组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】杂环化合物及其制备方法和用途


[0001]在各种实施方案中，本公开总体上涉及新型的杂环化合物、其组合物、其制备方法和其使用方法，例如，用于抑制RAS和/或用于治疗多种疾病或病症，例如胰腺癌、大肠癌和肺癌。

技术介绍

[0002]RAS蛋白调节将从细胞膜受体接收的信号传递到对于细胞增殖和存活至关重要的下游分子(如Raf、MEK、ERK和PI3K)的关键细胞的途径。RAS在结合GDP的失活状态和结合GTP的活化状态之间循环。RAS蛋白具有三种基因亚型：KRAS、NRAS和HRAS，并且在N端结构域(氨基酸1
‑
165)具有高度的同源性(>90％)。RAS是经常突变的癌症，其中KRAS占所有RAS突变的80％。在大约60％的胰腺癌，40％的大肠癌，30％的肺癌和20％的子宫内膜癌中发生KRAS突变(F.McCormick，2017，Clin Cancer Res 21：1797
‑
1801)。RAS热点突变发生在12、13和61号密码子上，其中75％的KRAS突变发生在12号密码子(甘氨酸)上(D.K.Simanshu，D.V.Nissley和F.McCormick，2017，Cell，170：17
‑
33)。
[0003]存在对具有RAS突变(例如KRAS G12C突变)的癌症患者进行治疗性处理的医学需求。

技术实现思路

[0004]2019年5月21日提交的国际申请PCT/CN2019/087772和2019年7月15日提交的国际申请PCT/CN2019/095947各自的全部内容都并入本文作为参考，它们描述了作为RAS抑制剂，例如KRAS G12C抑制剂的化合物1和2，并且可用于治疗各种疾病或病症，例如与KRAS G12C突变相关的癌症。
[0005][0006]在各种实施方案中，本公开涉及化合物1或化合物2，其可以例如是分离的形式，基本上纯的形式和/或固体的形式。还提供了包含化合物1或化合物2的药物组合物，及其制备方法和使用它们的方法。
[0007]本公开的某些实施方案涉及化合物1，其可以是例如基本上纯的形式和/或固体形式。在一些实施方案中，化合物1可以是无定形形式。在一些实施方案中，化合物1可以是结晶形式，例如本文所述的晶型I、晶型II、晶型III或晶型IV。在一些实施方案中，化合物1可
以是基本上纯的。
[0008]本公开的某些实施方案涉及化合物2，其可以是例如基本上纯的形式和/或固体形式。在一些实施方案中，化合物2可以是无定形形式。在一些实施方案中，化合物2可以是结晶形式，例如本文所述的晶型A、晶型B、晶型C或晶型D。在一些实施方案中，化合物2可以是基本上纯的。
[0009]本公开的化合物可用于制备药物组合物。在一些实施方案中，所述药物组合物可以包含一种或多种本公开的化合物(例如，晶型IV的化合物1、无定形的化合物1、晶型B的化合物2、无定形的化合物2或其任何组合)。
[0010]本文描述的药物组合物可以配制成用于任何合适的给药途径。在一些实施方案中，可以将药物组合物配制成用于口服施用。例如，在一些实施方案中，药物组合物可以是片剂或胶囊剂。
[0011]本公开的某些实施方案涉及使用本公开的化合物或组合物的方法。例如，在一些实施方案中，本公开提供了一种抑制细胞中的KRAS G12C突变蛋白的方法，其可以包括使细胞与化合物1或2接触。在一些实施方案中，本公开提供了一种治疗受试者的癌症的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的本公开的化合物(例如，晶型IV的化合物1、无定形的化合物1、晶型B的化合物2、无定形的化合物2或其任意组合)，或本文所述的药物组合物。在某些实施方案中，癌症是血液系统恶性肿瘤，肺癌(例如非小细胞肺癌)，胰腺癌，子宫内膜癌，胆囊癌，甲状腺癌，胆管癌和/或结直肠癌。
[0012]本公开的化合物可以用作单一疗法或组合疗法。例如，在一些实施方案中，本文的方法用于在有需要的受试者中治疗癌症，该方法包括向受试者施用有效量(例如，治疗有效量)的本公开的化合物。在一些实施方案中，该方法可以进一步包括用另外的抗癌疗法治疗受试者。在一些实施方案中，另外的抗癌疗法是化学治疗剂，治疗性抗体，放射疗法，细胞疗法或免疫疗法。
[0013]应当理解，以上概述和以下详细描述对于本专利技术都仅是示例性和说明性的，而不是限制性的。
附图说明
[0014]图1A显示了化合物1的晶型I的代表性X射线粉末衍射(XRPD)图谱。图1B显示了化合物1的晶型I的代表性热重分析(TGA)和差示扫描量热法(DSC)分析。
[0015]图2A显示了化合物1的晶型II的代表性X射线粉末衍射(XRPD)图谱。图2B显示了化合物1的晶型II的代表性热重分析(TGA)和差示扫描量热法(DSC)分析。
[0016]图3A显示了化合物1的晶型III的代表性X射线粉末衍射(XRPD)图谱。图3B示出了化合物1的晶型III的代表性热重分析(TGA)和差示扫描量热法(DSC)分析。
[0017]图4A显示了化合物1的晶型IV的代表性X射线粉末衍射(XRPD)图谱。图4B显示了化合物1的晶型IV的代表性热重分析(TGA)和差示扫描量热法(DSC)分析。图4C显示了化合物1的晶型IV的代表性动态吸湿分析(DVS)。
[0018]图5A显示了化合物2的晶型A的代表性X射线粉末衍射(XRPD)图谱。图5B显示了化合物2的晶型A的代表性热重分析(TGA)和差示扫描量热法(DSC)分析。
[0019]图6A显示了化合物2的晶型B的代表性X射线粉末衍射(XRPD)图谱。图6B显示了化
合物2的晶型B的代表性热重分析(TGA)和差示扫描量热法(DSC)分析图。图6C显示了化合物2的晶型B的代表性动态吸湿分析(DVS)。图6D显示了XRPD图谱，表明DVS研究后晶型B保持不变。
[0020]图7A显示了化合物2的晶型C的代表性X射线粉末衍射(XRPD)图谱。图7B显示了化合物2的晶型C的代表性热重分析(TGA)和差示扫描量热法(DSC)分析。
[0021]图8A显示了化合物2的晶型D的代表性X射线粉末衍射(XRPD)图谱。图8B显示了化合物2的晶型D的代表性热重分析(TGA)和差示扫描量热法(DSC)分析。
[0022]图9A显示了无定形的化合物1的代表性X射线粉末衍射(XRPD)图谱。图9B显示了无定形的化合物1的代表性热重分析(TGA)和差示扫描量热法(DSC)分析图。图9C显示了对无定形的化合物1的差示扫描量热法(DSC)研究。
[0023]图10显示了对于化合物1观察到的不同XRPD图谱的比较。
具体实施方式
[0024]在各种实施方案中，本公开涉及RAS抑制剂，例如KRAS抑制剂，更具体地为化合物1和2，其例如可以是分离的形式，基本上纯的形式和/或呈固体形式。化合物1和2的pKa约为3，通常以游离碱形式存在。除非另有相反的明确说明，否则本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.具有下式的化合物：2.权利要求1的化合物，其为固体形式，例如无定形形式、结晶形式或它们的组合。3.权利要求1的化合物，其为晶型I，其特征在于，(1)具有一个或多个(例如2、4、6、8或10)以下峰的X射线粉末衍射(XRPD)图谱：6.9、11.4、11.5、13.0、14.8、17.4、17.8、18.1、19.4和22.8
°
的2θ，
±
0.2
°
；(2)具有一个或多个(例如6个以上，8个以上，12个以上或全部)以下峰的X射线粉末衍射(XRPD)图谱：6.9、11.4、11.5、13.0、13.9、14.8、16.8、17.1、17.4、17.8、18.1、19.4、21.0、22.8、23.7、24.7和26.2
°
的2θ，
±
0.2
°
；(3)与图1A所示基本相同的XRPD图谱；(4)与图1B所示基本相同的差示扫描量热法(DSC)图谱；或其任何组合(例如，(1)和(4)，(2)和(4)，(1)、(2)和(4)，或(3)和(4))。4.权利要求1的化合物，其为晶型II，其特征在于，(1)具有一个或多个(例如1、2或3个)以下峰的X射线粉末衍射(XRPD)图谱：8.1、15.6和18.8
°
的2θ，
±
0.2
°
；(2)具有一个或多个(例如6个以上，8个以上或全部)以下峰的X射线粉末衍射(XRPD)图谱：6.2、8.1、9.4、10.2、15.6、18.8、19.1、20.1、21.0、25.0和26.0
°
的2θ，
±
0.2
°
；(3)与图2A所示基本相同的XRPD图谱；(4)与图2B所示基本相同的差示扫描量热法(DSC)图谱；或其任何组合(例如，(1)和(4)，(2)和(4)，(1)、(2)和(4)，或(3)和(4))。5.权利要求1的化合物，其为晶型III，其特征在于，(1)具有一个或多个(例如1、2、3、4、5或6)以下峰的X射线粉末衍射(XRPD)图谱：6.6、8.3、11.5、19.1、19.9和22.0
°
的2θ，
±
0.2
°
；(2)具有一个或多个(例如4个以上，8个以上或全部)以下峰的X射线粉末衍射(XRPD)图谱：6.6、8.3、11.5、12.1、16.7、19.1、19.9、22.0、25.7和26.8
°
的2θ，
±
0.2
°
；(3)与图3A所示基本相同的XRPD图谱；(4)与图3B所示基本相同的差示扫描量热法(DSC)图谱；或其任何组合(例如，(1)和(4)，(2)和(4)，(1)、(2)和(4)，或(3)和(4))。6.权利要求1的化合物，其为晶型IV，其特征在于，(1)具有一个或多个(例如1、2、3、4或5)以下峰的X射线粉末衍射(XRPD)图谱：6.7、8.6、16.6、18.9和19.2
°
的2θ，
±
0.2
°
；(2)具有一个或多个(例如，4个以上，8个以上，12个以上或全部)以下峰的X射线粉末衍射(XRPD)图谱：6.3、6.7、8.6、14.6、14.8、15.7、16.6、17.6、18.9、19.2、20.8、21.2和23.2
°
的2θ，
±
0.2
°
；(3)与图4A所示基本相同的XRPD图谱；(4)与图4B所示基本相同的差示扫描量热法(DSC)图谱；或其任何组合(例如，(1)和(4)，(2)和(4)，(1)、(2)和(4)，或(3)和(4))。7.权利要求1的化合物，其为无定形形式。8.权利要求1
‑
7中任一项的化合物，其是基本上纯的。9.一种药物组合物，其包含权利要求1
‑
8中任一项的化合物和任选的药学上可接受的
赋形剂。10.权利要求9的药物组合物，其包含权利要求6的化合物，其中所述药物组合物不含或基本上不含除晶型IV以外的固体形式的所述化合物。11.具有下式的化合物：12.权利要求11的化合物，其为固体形式，例如无定形形式、结晶形式或它们的组合。13.权利要求11的化合物，其为晶型A，其特征在于，(1)具有一个或多个(例如1、2、3或4)以下峰的X射线粉末衍射(XRPD)图谱：6.2、12.6、14.8和19.9
°
的2θ，
±
0.2
°
；(...

【专利技术属性】
技术研发人员：代星，江岳恒，刘艳琴，
申请(专利权)人：益方生物科技上海股份有限公司，
类型：发明
国别省市：